肺結核(結核病)的發展、菌羣繁殖及用藥治療

時間: 2011-05-10
原發感染經血行播散(隱蔽形成菌血症)而潛伏在肺內的結核菌多數逐漸死亡,僅當人體免疫力降低時,潛伏在病竈內的結合開始有機會繁殖,形成以滲出與細胞浸潤爲主、伴有程度不同的乾酪樣病竈,稱爲浸潤型肺結核( 內源性感染)。原發病竈亦可能直接進展成浸潤型肺結核。
此外,與排菌肺結核患者密切接觸,反覆經呼吸道感染,亦可因再感染而法身浸潤型肺結核(外源性感染),但較少見,也不致發生菌血症。浸潤型和多未成年患者,起病緩慢,早期及病竈較小者,往往無明顯症狀及體徵,常由健康檢查或因其他原因作胸部X線檢查而發現。臨牀症狀視其病竈範圍及人體反應性而定。病竈部位多在鎖骨上下,X線顯示爲片狀、絮狀陰影,邊緣模糊。當人體處於過敏狀態,且有大量結合菌進入肺部時,病竈乾酪樣壞死、液化,進而形成空洞及病竈的支氣管播散。浸潤型肺結核伴大片乾酪樣壞死竈時,常呈急性進展,出現嚴重毒性症狀,臨牀上稱爲乾酪樣(或結核性)肺炎。乾酪樣壞死竈部分消散後,周圍形成纖維包膜;或空洞的引流支氣管阻塞,空洞內乾酪物難以排出,凝成球形病竈,稱“結核球”。 編輯本段疾病病因 抗結核化學藥物治療對控制結核病起決定作用,合理化療可使病竈內細菌消滅,最終達到痊癒。休息與營養療法僅起輔助作用。 (一)化療原則
化療的主要作用在於縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。對於每個具體患者,則爲達到臨牀及生物學治癒的主要措施,合理化療是指對活動性結核病堅持早期、聯用、適量、規律和全程使用敏感藥物的原則。所謂早期主要指早期治療患者,一旦發現和確診後立即給藥治療;聯合是指根據病情及抗結核藥的作用特點,聯合兩種以上藥物,以增強與確保療效;適量是指根據不同病情及不同個體規定不同給藥劑量;規律即患者必須嚴格按照化療方案規定的用藥方法,有規律地堅持治療,不可隨意更改方案或無故隨意停藥,亦不可隨意間斷用藥;全程乃指患者必須按照方案鎖定的療程堅持治滿療程,短期化療通常爲6-9個月。一般而言,初治患者安全上述原則規範治療,療效高達98%,複發率低於2%。
活動性肺結核是化療的適應證。對硬結已久的病竈則不需化療。至於部分硬結、痰菌陰性者,可觀察一階段,若X線病人無活動表現、痰菌仍陰性、又無明顯結核病毒性症狀,亦不必化療。
1、早期:聯用、適量、規律和全程用藥
活動性病竈處於滲出階段,或有乾酪樣壞死,甚至形成空洞,病竈內結核菌A羣菌爲主,生長代謝旺盛,抗結核藥物常可發揮最大的殺菌或抑菌作用。病竈局部血運豐富、藥物濃度亦當,有助於促使炎症成分吸收、空洞縮小或閉合、痰菌轉陰。故對活動性病竈早期合理化療,效果滿意。
實驗證明肺內每1g乾酪竈或空洞組織中約有結核菌106-1010。從未接觸過抗結核藥物的結核菌,對藥物的敏感性並不完全相同。大約每105-106個結核菌中可有1個菌因爲基因突變而對異煙肼或鏈黴素耐藥。同時對該兩種藥物均耐藥者約在1011個結核菌中僅1個,同時耐3種藥的菌則更少。可見如單一用一種藥物治療,雖可消滅大部分敏感菌,但有可能留下少數耐藥菌繼續繁殖,最終耐藥菌優勢生長。如聯用兩種或兩以上藥物,耐藥菌減少,效果較單藥爲佳。耐藥劑量要適當。藥量不足,組織藥物難以達到有效濃度,且細菌易產生繼發性耐藥。藥量過大則易產生不良反應。結核菌生長緩慢,有時僅偶爾繁殖(B、C菌羣),因此應使藥物在體內長期保持有效濃度。規律地全程用藥,不過早停藥,是化療成功的關鍵。
2、藥物與結核菌
血液中(包括巨噬細胞內)藥物濃度在常規劑量下,達到試管內最低抑菌濃度(MIC)的10倍以上時才能起殺菌作用,否則僅有抑菌作用。常規用量的異煙肼及利福平在細胞內外運能達到該水平,稱全殺菌劑。鏈黴素及吡嗪酰胺亦是殺菌劑,但鏈黴素在偏鹼的環境中才能發揮最大作用,且很少滲入吞噬細胞,對細胞內結核菌無效。吡嗪酰胺雖可滲入巨噬細胞,但僅在偏酸性環境中才有殺菌作用,故兩者都只能作爲半殺菌劑。乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉等均爲抑菌劑,常規劑量時藥物濃度均不能達到MIC的10 倍以上,加大劑量則容易發生不良反應。
早期病竈內的結核菌大部分在細胞外,此時異煙肼的作用最強,鏈黴素次之。炎症使組織局部pH下降,細菌代謝減慢(C菌羣),連同一些被吞噬在細胞內的結核菌(B菌羣),均對利福平及吡嗪酰胺敏感。殺滅此類殘留菌(B菌羣),有助於減少日後復發。 1、“標準”化療與短程化療
過程常規採用12-18個月療法,稱“標準”化療,但因療效過長,許多患者不能完成,療效受到限制。自利福平問世後,與其他藥物聯用,發現6-9個月療法(短程化療)與標準化療效果相同,故目前廣泛採用短程化療,但該方案中要求必須包括兩種殺菌藥物,異煙肼及利福平,具有高強殺菌(對A菌羣)及滅菌(對 B、C菌羣)效果。
2、間歇用藥、兩階段用藥
實驗表明,結核菌與藥物接觸數小時後,常延緩數天生長。因此,有規律地每週用藥3次(間歇用藥),能達到與每天用藥同樣的效果。在開始化療的1-3個月內,每天用藥(強化階段),以後每週3次間歇用藥(鞏固階段),其效果與每日用藥基本相同,有利於監督用藥,保證完成全程化療。使用每週3次用藥的間歇療法時,仍聯合用藥,每次異煙肼、利福平、乙胺丁醇等劑量可適當加大;但鏈黴素、對氨基水楊酸鈉、乙硫異煙胺等不良反應較多,每次用藥劑量不宜增加。
3、督導用藥 (三)抗結核藥物 1、異煙肼(H)
殺菌力強、可以口服、不良反應少、價廉等優點。其作用主要是抑制結核菌脫氧核糖覈算(DNA)的合成,並阻礙細菌細胞扇的合成。口服後,吸收快,滲入組織,通過血腦屏障,殺滅細胞內外的代謝活躍或靜止的結核菌。胸水、乾酪樣病竈及腦脊液中的藥物濃度亦相當高。常用劑量爲成人每日300mg(或每日 4-8mg/kg),一次口服;小兒每日5-10mg/kg(每日不超過300mg)。結核性腦膜炎及急性粟性型結核時劑量可適當增加(加大劑量時有可能併發周圍神經炎,可用維生素B6每日300mg預防;但大劑量維生素B6亦可影響異煙肼的療效,故使用一般劑量異煙肼時,無必要家用維生素B6),待急性毒性症狀緩解後可恢復常規劑量。異煙肼在體內通過乙酰化滅活,乙酰化速度常有個體差異,快速乙酰化者血藥濃度較低,有認爲間歇用藥時須增加劑量。
本藥常規劑量很少發生不良反應,偶見周圍神經炎、中樞神經系統中毒(興奮或抑制)、肝臟損害(血清病氨酸氨基轉移黴升高)等。單用異煙肼3個月,痰菌耐藥率可達70%。
2、利福平(R)
爲利福黴素的半合成衍生物,是廣譜抗生素。其殺滅結核菌的機制在於抑制菌體的RNA合成。利福平對細胞內、外代謝旺盛及偶爾繁殖的結核菌(A、B、C菌羣)均有作用,常與異煙肼聯合應用。成人每日1次,空腹口服450-600mg。本藥不良反應輕微,處消化道不適、流感症候羣外,偶爾有關短暫性肝功能損害。長效利福黴素類衍生物如利福噴丁在人體內半衰期長,每週口服一次,療效與每日服用利福平相仿。螺旋哌啶利福復黴素(利福布丁)對某些已對其他抗結核藥物失效的菌株(如鳥複合分枝桿菌)的作用較利福平強。
3、鏈黴素(S)
爲了廣譜氨基糖苷類抗生素,對結核菌有殺菌作用,能干擾結核菌的酶活性,阻礙蛋白合成。對細胞內的結核菌作用較小。劑量:成人每日肌肉注射1g(50歲以上或腎功能減退者可用0.5-0.75g),間歇療法爲每週2次,每次肌肉注射1g。妊娠婦女慎用。
鏈黴素的主要不良反應爲第8對顱神經損害,表現爲眩暈、耳鳴、耳聾,嚴重者應及時停藥,腎功能嚴重減損者不宜使用。其他過敏反應有皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱等,過敏性休克較少見。單獨用藥易產生耐藥性。其他氨基糖苷類抗生素如卡那黴素、捲曲黴素、紫黴素等雖亦有抗結核作用,但效果均不及鏈黴素,不良反應相仿。
4、吡嗪酰胺(Z)
能殺滅吞噬細胞內,、酸性環境中的結核菌。劑量:每日1.5g,分3次口服。偶見高尿酸血癥、關節痛、胃腸不適及肝損害等不良反應。
5、乙胺丁醇(E)
對結核菌有抑菌作用,與其他抗結合藥物聯用時,可延緩細菌對其他藥物產生耐藥性。劑量:25mg/kg,每日1次口服,8周後改爲15mg/kg,不良反應甚少爲其優點,偶有胃腸不適。劑量過大時可引起球后視神經炎、視力減退、視野縮小、中心盲點等,一旦停藥多能恢復。
6、對氨基水楊酸鈉(P)
爲抑菌藥,與鏈黴素、異煙肼或其他抗結核藥聯用,可延緩對其他藥物發生耐藥性。其抗菌作用可能在結核菌葉酸的合成過程中與對氨苯甲酸(PABA)競爭,影響結核菌的代謝。劑量:成人每日8-12g,每2-3次口服。不良反應有食慾減退、噁心、嘔吐、腹瀉等。本藥飯後服用可減輕胃腸道反應,亦可每日12g加於 5%-10%葡萄糖液500ml中避光靜脈滴注,1個月後仍改爲口服。 視病情輕重、有無痰菌和細菌耐藥情況,以及經濟狀況、藥源供應等,選擇化療方案。無論選擇何種,必須符合前述化療原則方能奏效。
1、初治方案 初治塗陽病例,不論其培養是否爲陽性,均可用以異煙肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(Z)組合爲基礎的6個月短成化療方案。痰菌常很快轉陰,療程短,便於隨訪管理。
(1)前2個月強化期用鏈黴素(或乙胺丁醇)、異煙肼、利福平及吡嗪酰胺,每日1次;後4個月繼續用4個月繼續用異煙肼及利福平,每日1次,以2S(E)HRZ/4HR表示。
(2)亦可在鞏固期隔日用藥(即每日用藥3次),以2S(E)HRZ/4H3R3。(右下角數字爲每週用藥次數)。
(3)亦可全程間歇用藥,以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。
(4)強化期用異煙肼、鏈黴素及對氨基水楊酸鈉(或乙胺丁醇),鞏固期用2種藥10個月,以2HSP(E)/10HP(E)表示。
(5)強化期1個月用異煙肼、鏈黴素,鞏固期11個月每週用藥2次,以1HS/11H2S2表示。
以上(1)、(2)、(3)爲短程化療方案,(4)、(5)爲“標準方案”。若條件許可,儘量使用短程化療方案。
初治塗陰培陰患者,除粟粒性肺結核或有明顯空洞患者可採用初治塗陽的方案外,可用以下化療方案:①2SHRZ/ZH2R2;②3H2R2Z2/2H2R2(全程隔日應用);③1SH/11HP(或E)。 2、復治方案 復治病例,一般可用以下方案:
(1)2S(E)HRZ/2HR,督促化療,保證規律用藥。6個月療程結束時,若痰菌仍未轉陰,鞏固期可延長2個月。如延長治療仍痰菌持續陽性,可採用下列復治方案。
(2)初治規則治療失敗的患者,可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。
(3)慢性排菌者可用敏感的一線藥與二線藥聯用,如卡那黴素(K)、丙硫異煙胺(1321Th)、捲曲黴素(Cp),應嚴密觀察藥物不良反應,療程以6-12個月爲宜。氟喹諾酮類有中等度抗結核作用,對常用藥物已產生耐藥的病例,可將其加入聯用方案。若痰菌轉陰轉,或出現嚴重不良反應,均爲停藥指徵。 1、病情與療效考覈
按病變的活動程度已如前述可分爲進展期、吸收好轉期及穩定期。一般吸收好轉期及穩定期爲病情好轉,進展期爲惡化。其判斷應根據臨牀症狀、X線表現及排菌情況綜合分析。
(1)臨牀症狀:注意觀察有無午後低熱、夜間盜汗、食慾不振、全身乏力、體重下降等結核惡化症狀及其程度變化。此類症狀減輕或消失提示病情好轉;若症狀顯著或由輕度變重則表明病情惡化;此外,咳嗽、咯血等呼吸系統症狀的變化亦可作爲參考。
(2)X 線檢查:是判斷病情不可缺少的指標,亦是監測病情轉歸的重要依據,對無明顯臨牀症狀的患者則主要依靠X線檢查,X線既可確定病竈位置、範圍,性質,又可前後對照觀察動態變成。雲絮狀浸潤性病變吸收、消散、範圍縮小;或轉爲密度增高、邊界清楚的增殖性病變如纖維化、鈣化;原有空洞縮小、閉合等均表示病情好轉或痊癒。反之,由增殖性病變轉爲滲出性病變,爲浸潤性病變範圍擴大,發生支氣管播散或急性、亞急性血行播散,出現乾酪樣壞死病竈、空洞形成等均爲病情惡化表現。
(3)痰菌:肺結核患者痰內排菌與否是判斷病情程度及考覈療效的重要指標。且痰菌檢查特異性高,較少受認爲因素干擾。若痰菌持續陽性,則爲開放性肺結核,提示病變活動程度高,且爲結核病的社會傳染源,對周圍人羣構成威脅。經治療後反覆檢查,發現結合菌量減少或陰轉,表明爲好轉期;如每月至少查痰1次,連續6個月均陰性,則表明進出穩定期。此後若再次出現排菌,爲病變惡化的表現。血沉加速提示病變活躍、惡化;但活動性肺結核並非均有血沉增速,而病變好轉,穩定期患者的血沉幾乎均正常。
2、治療失敗
療程結束時痰菌未能陰轉,或在療程中轉陽,X線心室病竈未吸收、穩定,而進一步惡化,說明治療失敗,形成所謂難治性肺結核。究其產生原因,除感染耐藥結核菌、用藥不規範、間斷用藥或單藥治療外,尚與部分患者得化療藥物過敏,不能使用化療藥物或因化療藥物的嚴重不良反應難以堅持治療、機體免疫力低下(HIV感染者),體制極差等因素有關。
耐藥結核病(DR-TB)特別是耐多藥結核病(MDR-TB)的流行嚴重,正在使抗結核治療面臨新挑戰。1994年WHO及國際防癆肺病聯合會開始了抗結合藥物耐藥性檢測選求規劃,歷時3年的工作結果顯示,代表全世界20%人口的五大洲中35個國家的檢測發現雙耐HR的MRD-TB佔2%-14%,大多數屬於單藥、不規則、不合理聯合方案治療等認爲因素造成的繼發性多耐藥。在結核病控制工作薄弱的國家,原發性多藥耐藥亦呈上升趨勢。一旦發生耐多藥結核病後,其所使用的化療費用價貴、效差,不良反應嚴重,治療費用可爲新塗陽肺結核患者的100倍。堅持合理使用化療方案,採取綜合防治措施,提高機體免疫功能等,有助於防止耐藥結核病的發生。 二、對症治療 結核病的毒性症狀在有效抗結核治療1-2周內多可消失,通常不必特殊處理乾酪樣肺炎、急性米粒性肺結核、結核性腦膜炎有高熱等嚴重結核毒性症狀,或結核性胸膜炎伴大量胸腔積液者,均應臥牀休息及儘早使用抗結核藥物。亦可在使用有效抗結核藥物的同時,家用糖皮質激素(常用潑尼鬆,每日15-20mg,分3-4 次口服),以減輕炎症及過敏反應,促進滲液吸收,減少纖維組織形成及胸膜粘連。待毒性症狀減輕後,潑尼鬆劑量遞減,至6-8周停藥。糖皮質激素無抑菌作用,而能抑制機體免疫力,單獨使用時有可能促使結核病變擴散。糖皮質激素對已形成的胸膜增厚及粘連並無作用。因此,應在有的抗結核治療基礎上慎用。 若僅痰中帶血或小量咯血,以對症治療爲主,包括休息、止咳、鎮靜,常用藥物有噴托維林、土根散、可待引、卡巴克絡(安絡血)等。年老體衰、肺功能不全者,慎用強鎮咳藥,以免因抑制反射及呼吸中樞,使血塊不能排出而引起窒息。要除外其他咯血原因,如二尖瓣狹窄、肺部感染、肺梗死、名血機制障礙、自身免疫性疾病等。
中等或大量咯血時應嚴格臥牀休息,胸部分置冰袋,並配血備用。取側臥位,輕輕將存留在氣管內的積血咳出。垂體後葉素10U加於 20-30ml生理鹽水或葡萄糖液中,緩慢靜脈注入(15-20分鐘),然後以10-40U於5%葡萄糖液500ml中靜脈點滴維持治療。垂體黑葉素有收縮小動脈、包括心臟冠狀動脈及毛細血管的作用,減少肺血流量,從而減輕咯血。該藥尚可收縮子宮及平滑肌,故忌用於高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者及孕婦。注射過快可引起噁心、遍意、心悸、面色蒼白等不良反應。
若咯血量過多,可酌情適量輸血。大咯血不止者,可經纖支鏡發現出血部位,用去甲腎上腺素2-4mg+4℃生理鹽水10-20ml局部滴入。或用支氣管放置Fogarty氣囊導管(外徑1mm,充氣0.5-5.0ml)堵塞出血部位止血。此外尚可用Kinoshita方法,用凝血酶或纖維蛋白原經纖支鏡灌洗止血治療,必要時應做好搶救的充分準備。反覆大咯血用上述方法無效,對側肺無活動性病變,肺功能儲備尚可,又無明顯禁忌證者,可在明確出血部位的情況下考慮肺葉、段切除術。
咯血窒息是咯血致死的主要原因,需嚴加防範,並積極準備搶救,咯血窒息前症狀包括胸悶、氣憋、脣甲發紺、面色蒼白、冷汗淋漓、煩躁不安。搶救措施中應特別注意保持呼吸道通暢,採取頭低較高45°的俯臥位,輕拍背部,迅速排出積血,並儘快挖出或吸出口、咽、喉、鼻部血塊。必要用硬質氣管鏡吸引、氣管插管或氣管切開,以解除呼吸道阻塞。 外科手術已較少應用於肺結核治療。對大於3cm的結核球與肺癌難以鑑別時,復治的單側纖維厚壁空洞、長期內科治療未能使痰菌陰轉者,或單側的毀損肺伴支氣管擴張、已喪失功能並有反覆咯血或繼發感染者,可做肺葉或全肺切除。結核性膿胸和(或)支氣管胸膜瘻經內科治療無效且伴同側活動性肺結核時,宜作肺葉-胸膜切除術。手術治療禁忌證有:支氣管粘膜活動性結核病變,而又不在切除範圍之內者;全身情況差或有明顯心、肺、肝、腎功能不全者。
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