四、血脂異常治療的其他措施
其他調脂治療措施有外科手術治療、透析療法和基因治療等。外科手術治療包括部分小腸切除和肝臟移植等，現已基本不用。基因治療對單基因缺陷所致的家族性高膽固醇血癥是一種有希望的治療方法，但目前技術尚不成熟。
透析療法是一種通過血液體外轉流而除去血中部分LDL的方法，能降低TC、.LDL-C，但不能降低TG，也不能升高HDL-C。這種措施降低LDL-C的作用也只能維持1周左右，故需每週重複1次。每次費用昂貴，且是有創性治療，甚至可能同時移出血液中的某些有益成分。因此不適用於一般的血脂異常治療，僅用於極個別的對他汀類藥物過敏或不能耐受者或罕見的純合子家族性高膽固醇血癥患者。
五、治療過程的監測
飲食與非調脂藥物治療3～6個月後，應複查血脂水平，如能達到要求即繼續治療，但仍須每6個月至1年複查1次，如持續達到要求，每年複查1次。藥物治療開始後4～8周複查血脂及AST、ALT和CK，如能達到目標值，逐步改爲每6-12個月複查1次，如開始治療3-6個月複查血脂仍未達到目標值，則調整劑量或藥物種類，或聯合藥物治療，再經4-8周後複查。達到目標值後延長爲每6-12個月複查1次，TLC和降脂藥物治療必須長期堅持，才能獲得臨牀益處。對心血管病的高危患者，應採取更積極的降脂治療策略。
降脂藥物治療需要個體化，治療期間必須監測安全性。依據患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量。在藥物治療時，必須監測不良反應，主要是定期檢測肝功能和血CK。如AST或ALT超過3×ULN，應暫停給藥。停藥後仍需每週複查肝功能，直至恢復正常。在用藥過程申應詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發熱等症狀，血CK升高超過5×ULN應停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶解的急性或嚴重情況，如敗血症、創傷、大手術、低血壓和抽搐等，應暫停給藥。
六、特殊人羣的血脂異常治療
(一)糖尿病
1．糖尿病合併血脂異常的機制：心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生心血管疾病的危險性更大，後果更嚴重。在血清TC水平相當的情況下，糖尿病患者患心血管疾病的危險性是非糖尿病患者的2-4倍。這種危險性增加內在的機制不僅與高血糖有關，也涉及其他重要危險因素，如脂類代謝紊亂和高血壓。糖尿病合併血脂異常與胰島素抵抗有着密切關係。糖尿病血脂異常的特徵是TG升高，HDL-C降低，LDL-C升高或正常，sLDL升高，即致粥樣硬化血脂異常。臨牀病例中單純性血脂紊亂(特別是單純低高密度脂蛋白血癥)很少，高TG合併低HDL-C較爲多見，最常見的是TC和TG水平都顯著升高。
糖尿病的病理生理機制是胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏，二者都可引起脂類代謝紊亂導致血脂異常。2型糖尿病患者易發生致動脈粥樣硬化性血脂異常，這與2型糖尿病多伴發中心性肥胖及胰島素抵抗有關。當脂肪組織數量增多，尤其腹內脂肪細胞肥大時，脂肪細胞內的TG易分解形成遊離脂肪酸，循環中常出現高遊離脂肪酸血癥，並使TG以及肝內VLDL、apoB100等富含TG的脂蛋白合成增加，且對其清除也減弱，因此可發生嚴重的高甘油三酯血癥。在膽固醇酯轉運蛋白的作用下，LDL中的膽固醇酯與脂蛋白中的TG可進行交換，將脂蛋白中的TG轉運給LDL，形成富含TG的LDL，後者在肝脂肪酶(HL)的作用下分解其中的TG，最終形成含膽固醇相對較多的sLDL。sLDL易被氧化而產生過氧化脂質，並不易被經典的LDL受體途徑代謝，從而被單核細胞-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發生。與此同時，在高極低密度脂蛋白/高甘油三酯血癥時，HDL經膽固醇轉運蛋白及肝脂肪酶作用後易崩解。因此，血脂紊亂者呈現高甘油三酯血癥時多伴有低高密度脂蛋白血癥。在上述過程中，肝脂酶活性的增加和脂蛋白脂酶活性降低起重要作用。此外，機體長期處於高血糖狀態致使apo B的糖化率增加，使LDL與受體的結合能力下降，從而延緩了其在血漿中的清除，增加巨噬細胞對其攝取，進一步促進泡沫細胞的形成。
糖尿病血脂異常合併其他動脈粥樣硬化危險因素時，危險因素的疊加會使發生冠心病的危險大大增加。這類動脈粥樣硬化危險因素爲：年齡大、高血壓、吸菸和糖尿病、女性絕經期後、冠心病家族史等。危險因素越多，發病的可能性越大。
2．糖尿病合併血脂異常的治療：血脂異常是糖尿病人羣的常見併發症以及心血管病的主要危險因素，必須進行治療。臨牀試驗已經證明調脂治療可以顯著降低糖尿病患者發生心血管事件的風險。
1)糖尿病血脂紊亂的治療原則:(1)高脂血症治療用於冠心病預防時，若對象爲臨牀上未發現冠心病或其他部位動脈粥樣硬化性疾病者，屬於一級預防，對象爲已發生冠心病或其他部位動脈粥樣硬化性疾病者屬於二級預防。(2)一級預防要根據對象有無其他危險因素及血脂水平分層防治。(3)以飲食治療爲基礎，根據病情、危險因素、血脂水平決定是否或何時開始藥物治療。
2)非藥物治療措施：包括飲食和其他治療性生活方式的調節，用於預防血脂代謝紊亂，也是血脂異常治療的基礎。(1)飲食調節：其目的是保持合適的體重，降低過高的血脂水平，兼顧其他不健康的飲食結構，如限制食鹽量。可採用的方式有：控制攝入總熱卡量，特別強調減低脂肪，尤其膽固醇和飽和脂肪酸的攝入量；適當增加蛋白質和碳水化合物的比例；減少飲酒或戒烈性酒。(2)其他非藥物治療措施:包括運動鍛鍊和戒菸。
3)藥物治療措施：適用於治療性生活方式干預後療效不滿意者，冠心病發病危險較高或己有冠心病者。
3．LDL-C作爲首要治療目標：現有證據表明，要達到防治缺血性心腦血管疾病的目的，首先要考慮降低LDL-C。LDL-C目標水平依心血管疾病危險程度而定。(1)糖尿病伴心血管病患者爲極高危狀態。對此類患者不論基線LDL-C水平如何，均提倡採用他汀類治療，將LDL-C降至2.07mmol/L(80mg/d)以下或較基線狀態降低30％～40％。(2)大多數糖尿病患者即使無明確的冠心病，也應視爲高危狀態。流行病學研究和臨牀試驗顯示在這些患者心血管事件的危險大致相當於有確立心血管病而無糖尿病者。這兩類患者均得益於降LDL-C治療，治療目標爲LDL-C(2.59mmol/L(lOOmg/dl)。治療首選用他汀類藥物。(3)無心血管病的糖尿病患者其基線LDL-C(2.59mmol/L(lO0mg/dl)時，是否起用降LDL-C藥必須結合臨牀判斷。
他汀類藥物治療在糖尿病患者的心血管病二級預防中的作用十分明確。LDL-C明顯升高者他汀類藥物是首選治療。LDL-C輕、中度升高的糖尿病人羣的臨牀研究也顯示出他汀類藥物可以顯著降低包括非致死性心肌梗死或冠心病死亡的主要冠心病事件的發生率。在高危或中高危患者使用降LDL-C藥物時，建議治療強度應達到LDL-C水平降低30％～40％。他汀類藥物使用有禁忌者可用膽酸隔置劑或膽固醇吸收抑制劑。
4．高甘油三酯血癥作爲治療目標:(1)血清TG水平臨界升高在1.70～2.25mmol/L(l50～199mg/dl)時，治療措施是：非藥物治療，包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。(2)如血清TG水平在2.26～5.65mmol/L(200～499mg/dl)時，可應用貝特類藥物。
貝特類藥物的臨牀試驗HHS、VA-HIT、DAIS、FlELD均證明能改善糖尿病患者的血脂狀況，防止粥樣硬化的發生與發展。
降低TG還有另外的作用:(1)降低TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島素β細胞功能，這兩點都有益於阻止糖耐量惡化。(2)在TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)者易反覆發生胰腺炎，不僅會使糖尿病惡化還可能因胰腺炎的併發症危及生命，此時應首先考慮使用貝特類藥物迅速降低TG水平。
5．低高密度脂蛋白血癥作爲治療目標：HDL-C低於1.04mmol/L(40mg/dl)是冠心病的獨立預測因素。HDL-C低的患者如果LDL-C水平較高，治療的首要目標是LDL-C。LDL-C達標後，當有高甘油三醋血癥時，下一個目標是糾正低HDL-C。低HDL-C與胰島素抵抗密切相關，因此能改善機體胰島素敏感性的TLC(如減肥和增加體力活動)和藥物(如胰島素增敏劑)都有助於提高血HDL-C水平。使HDL-C≥1.04mmol/L(40mg/dl)應作爲已有心血管疾病或尚無心血管疾病但已是高危患者的治療目標。TLC包括戒菸、減輕體重、減少飽和脂肪和膽田醇攝入和增加不飽和脂肪攝入、規律運動，有助於升高HDL-C。TLC未能達標時加用藥物治療，選用貝特類或煙酸類。VA-HIT研究證明，對於HDL-C低、LDL-C不甚高的患者，給予貝特類藥物治療有益，對此類患者推薦用貝特類藥物。煙酸緩釋製劑能較好地升高HDL-C，可視情況選用。
(二)代謝綜合徵
1．代謝綜合徵的脂質代謝紊亂：代謝綜合徵的血脂異常表現爲TG水平高、HDL-C水平低、sLDL增多。代謝綜合徵患者肥胖呈內臟型，內臟脂肪細胞的代謝比皮下脂肪活躍。脂肪細胞釋放遊離脂肪酸增多。FFA爲TG的合成原料，肝內對VLDL、apo B100等富含TG的脂蛋白合成增加而清除減弱。血循環中TG增高。許多非脂肪組織器官如肝臟、骨胳肌、胰腺等出現TG沉積，從而引起肝臟及外周組織的胰島素抵抗。
2．代謝綜合徵的治療：防治代謝綜合徵的主要目標是預防臨牀心血管病以及2型糖尿病的發病，對已有心血管疾病者則要預防心血管事件再發。積極持久的生活方式治療是達到上述目標的重要措施。原則上應先啓動生活方式治療，如不夠，再用針對個別危險因素異常的藥物治療。
代謝綜合徵時調脂的目標是較爲一致的，即TG＜1.70mmol/L(l5Omg/dl)、HDL-C≥l.04mmol/L(40mg/dl)。具體如下:
1)基本危險因素的治療：長期預防心血管病與防治糖尿病。(1)腹部肥胖：通過生活方式改變使體力活動增加和限制攝入飲食的熱卡量，使體重在1年內減輕7％～10％，爭取達到BMI和腰圍正常化。(2)體力活動：推薦規則的中等強度體力活動。每週5-7天有每天30～6Omin步行以上輕或中等強度運動。對有心血管病者，在危險評估和運動試驗後指導其運動量。(3)控制飲食：推薦飲食中飽和脂肪＜7％總熱卡，膽固醇＜200mg/d，總脂肪佔25％～35％總熱卡。飲食調整中除熱量攝入限制外，要多食全穀類及纖維素食品。根據標準體重及平時體力活動情況將熱卡限制在一定範圍內。保持飲食中的碳水化合物(55％～65％)、脂肪(20％～30％)、蛋白質(15％左右)的合理比例。對於TG水平特別高者應將碳水化合物的比例進一步減少，增加蛋白質的比例。
2)血脂異常的治療：按危險程度和血脂異常的類型決定治療目標和措施。(1)低度危險：堅持TLC。如仍LDL-C≥4.92mmol/L(l9Omg/dl),加用藥物治療，LDL-C4.14～4.92mmol/L(160-189mg/dl)者，根據臨牀考慮是否加用藥物治療。治療目標爲LDL-C＜4.14mmol/L(160mg/dl)。(2)中度危險：基線LDL-C≥3.37mmnol/L(130mg/dl)者給予TLC,必要時加用藥物治療；如LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl), TLC同時加用藥物治療。基線LDL-C2.59～3.34mmol/L (100～129mg/dl)而主要危險因素控制不好者，可考慮啓用降脂治療。治療目標爲(3.37mmol/L(130mgdl)。(3)高危患者}TLC加降LDL-C藥物。基線LDL-C妄2.59mmnol/L(1OOmg/dl)者即用降脂藥物；己治療而LDL-C仍≥2.59mmol/L(lOOmg/dl)者，加強降LDL-C治療。基線LDL-C(2.59mmol/L(lOOmg/dl)者，按臨牀判斷用藥。治療目標爲(2.59mmol/L(lOOmg/dl)，如屬於極高危，治療目標爲(2.07mmol/L(80mg/dl)。(4)非HDL-C升高者：對高危患者，或是積極降脂並使LDL-C已達標，但非HDL-C仍高者，加用貝特類(非諾貝特優先)或煙酸。如TG≥5.65mmol/L (5OOmg/dl)應及早啓用貝特類或煙酸治療。(5)HDL-C低者：強化TLC，減低體重，增加體力活動。
3)高血壓的治療：血壓≥140/9OmmHg的非糖尿病患者，用降壓藥使血壓達到140/9OmmHg以下；血壓≥130/80mmHg的糖尿病患者用降壓藥使血壓達到130/8OmmHg以下。在降壓治療的同時要強調TLC的重要性。
4)高血糖的治療：對血糖調節異常者，可採取飲食控制、增加體力活動、減低體重，使血糖恢復正常；已有糖尿病者，在生活方式的干預下，加用降糖藥物，使糖化血紅蛋白(HbA1c)＜6.5％。在此，可以考慮合理應用改善胰島素敏感性利於調脂的藥物如:(1)噻唑烷二酮類藥(thiazolidinediones):該類藥物可激活細胞內過氧化酶增殖體激活體γ(PPARγ)，從而促進細胞內胰島素受體底物活性而增加胰島素敏感性，減少肝糖異生和肝糖輸出。其次，能夠通過增加葡萄糖轉運體4和1的作用而改善骨胳肌和脂肪組織對胰島素介導的葡萄糖攝取和利用。研究證實該類藥物能降低遊離脂肪酸、LDL-C、TC，增大LDL體積，升高HDL-C。(2)二甲雙胍：能抑制葡萄糖吸收，減少肝糖異生和輸出，還有降低遊離脂肪酸、LDL-C、TG，升高HDL-C的作用；此外，尚可顯著降低體重。
5)促栓狀態：高危患者啓用低劑量阿司匹林，己有粥樣硬化心血管病而對阿司匹林禁忌者用氯吡格雷。中度高危者考慮低劑量阿司匹林預防。
6)促炎狀態：生活方式治療。
(三)其他
1．急性冠狀動脈綜合徵時的降脂治療：因急性冠狀動脈綜合徵或行PCI收住院治療的患者，應在住院後立即或24h內進行血脂測定，並以此作爲治療的參考值。急性冠狀動脈綜合徵屬於極高危，無論患者的基線TC和LDL-C值是多少，郡應儘早給予他汀類藥物治療。原已服用降脂藥物者，發生急性冠狀動脈綜合徵時不必中止降脂治療，除非出現禁忌證。急性冠狀動脈綜合徵時，他汀類藥物的劑量可以較大，如無安全性方面的不利因素，可使LDL-C降至＜2.07mmol/L(80mg/dl)或在原有基線上降低40％以上。在住院期間開始藥物治療有明顯的益處：調動患者堅持降脂治療的積極性，使醫生和患者自己更重視出院後的長期降脂治療。
2．重度的高膽固醇血癥：如空腹血清TC≥7.76mmol/L(30Omg/dl)或LDL-C≥5.18mmol/L(2OOmg/dl)，常見於明顯基因異常者，如單基因型家族性高肥固醇血癥(FH)、家族性載脂蛋白B缺陷症和多基因型高膽固醇血癥等。對於這些情況，無論患者是否有冠心病或危險因素，都應積極進行治療。對於FH患者，能有效降低膽固醇的藥物首推普羅布考。對嚴重的高膽固醇血癥患者，也可考慮聯合用藥措施，如他汀類藥物加普羅布考、膽酸螯合劑、依折麥布、煙酸、貝特類等，以達到治療的目標值。
3．中度以上的高甘油三酯血癥：大規模流行病學調查資料進行綜合分析的結果提示，TG升高是冠心病的獨立危險因素。在臨牀實踐中，TG升高最常見於代謝綜合徵患者。部分富含TG的脂蛋白具有致動脈粥樣硬化作用，這部分主要是殘粒脂蛋白(即部分降解的VLDL)。
對於TG升高治療的策略取決TG升高原因和嚴重程度。爲了防治冠心病，對於臨界或輕中度高甘油三酯血癥者，首要目標仍是降低LDL-C，並使其達到目標值。TG水平在1.70～2.26mmol/L(l50～199mg/dl)者，主要採取非藥物治療措施，減輕體重，增加體力活動。如TG水平在2.26～5.65mmoyL(200～499mg/dl)者，非HDL-C成爲治療的次級目標。爲了達到非HDL-C的目標值(LDL-C的目標值+0.78mmol/L)，需要藥物治療，加用煙酸類或貝特類。TG≥5.65mmol/L(5O0mg/dl)時，首要目的是通過降低TG來預防急性胰腺炎的發生，治療選用貝特類或煙酸類。
4．低高密度脂蛋白血癥：對於冠心病患者或心血管疾病高危人羣，在常規進行血脂檢測時應包括HDL-C的測定。這不僅有助於分析個體發生冠狀動脈事件的危險性，而且有益於制定心血管病防治的具體措施。推薦HDL-C＜l.04mmol/L（40mg/dl)作爲已有心血管疾病的患者，以及雖無心血管疾病臨牀表現而有多重危險因素聚集的高危患者的治療起始值。具有致粥樣硬化血脂異常的2型糖尿病患者或代謝綜合徵的患者，腹型肥胖伴空腹高胰島素血癥的患者是主要的防治對象。提高HDL-C水平是繼LDL-C後未來治療的另一個方向。推薦：(1)對於單純低HDL-C的個體，應首先採用改善生活方式的措施，鼓勵進行生活方式的改變包括戒菸、減輕體重、增加不飽和脂肪酸攝入、規律運動以及適量飲酒，以達到升高HDL-C的目標。(2)對低HDL-C、低危LDL-C患者，或用他汀類藥物後HDL-C仍低者，給煙酸類或貝特類治療。低危LDL-C定義爲LDL-C低於現有臨牀指南所推薦的藥物治療界限。煙酸類或貝特類可中度升高HDL-C，且同時能降低非HDL-C和TG。這一推薦適用於不需要他汀類藥物降低LDL-C的患者，以及按照指南已應用他汀類藥物治療的患者。(3)對低HDL-C且屬高危者，宜用他汀類藥物合併煙酸或貝特類藥。
下列措施對升高HDL-C具有非常重要的作用：(1)減輕體重。肥胖常伴有血清HDL-C水平降低。弗萊明漢子代研究資料表明，8年期間體重每增加2.25kg，血清HDL-C水平即下降5％。臨牀試驗已顯示，減輕體重明顯升高HDL-C。(2)適量運動。弗萊明漢的研究表明，即使是輕微運動亦有升高血清HDL-C水平的效應。每週運動lh以上者比運動少於lh者的血清HDL-C濃度高0.15～0.2lmmol/L(6～8mg/dl)。(3)戒菸。多數研究資料顯示，吸菸者比不吸菸者的血漿濃度低於0.08～0.13mmol/L(3～5mg/dl)。有人認爲可能還低估了吸菸的影響，因爲吸菸與飲酒常常相伴隨，而飲酒與血清HDL-C水平正相關。(4)適量飲酒。適度飲酒可升高HDL-C，但這取決於肝臟能正常合成HDL。長期大量飲酒可損害肝臟功能，反而會造成血清HDL-C水平下降。少量長期飲酒者，血清HDL-C水平相對較高，患冠心病的危險性也低於不飲酒者。
5．混合型血脂異常的治療：混合型血脂異常[高低密度脂蛋白血癥伴高甘油三酯血癥和(或)低高密度脂蛋白血癥]和嚴重的高低密度脂蛋白血癥是常見的血脂異常類型，治療上使用一種降脂藥難以使血脂水平滿意達標，常需要聯合作用機制不同的降脂藥物。聯合降脂藥物治療具有如下優點:(1)相當一部分患者使用單一降脂藥物不能達標時，聯合用藥可提高血脂水平的達標率。(2)聯合用藥充分發揮藥物互補協同作用，有利於全面調整血脂異常。(3)避免增大一種藥物劑量而產生不良反應。因此，在以他汀類藥物作爲大多數血脂異常患者的首選治療藥物的基礎上，聯合另一種降脂藥以全面改善血脂異常，或增強安全性，旨在進一步降低心血管病的危險。
高低密度脂蛋白血癥伴高甘油三酯血癥患者，LDL-C水平達標是首要的治療目標，然後根據TG水平來選擇治療措施，即逐漸增加他汀類藥物劑量以進一步降低LDL-C和使非HDL-C達標，然後加用另一種降脂藥以降低TG。如LDL-C已降至其目標水平，但TG水平＞5.65mmol/L(500mg/dl)，通常需要小心加用一種煙酸或貝特以儘快降低TG。如患者血清TG水平＞2.26mmol/L(2OOmg/dl)，但＜3.39mmol/L(30Omg/dl)，可鼓勵患者積極控制飲食，增加體力活動以及減輕體重等，或增加他汀類藥物劑量以進一步降低LDL-C水平，可使非HDL-C達標。一般來說，混合型血脂異常患者，如果TG水平＞2.26mmol/L(2OOmg/dl)但＜4.57mmol/L(400mg/dl)時，首先使用他汀類藥物，可使TG水平約降低30％，在LDL-C達標後再根據血脂指標的變化選擇單藥治療或聯合藥物治療。在有動脈粥樣硬化性心血管疾
要目標。在此基礎上根據HDL-C水平首先以生活方式改變病伴嚴重高甘油三酯血癥患者，通常需要聯合他汀類與貝特類藥物或他汀類與煙酸類藥物。
高LDL-C伴顯著低HDL-C患者，LDL-C仍爲達標的首要目標，在此基礎上根據HDL-C水平首先以生活方式改變爲主，必要時合用可升高HDL-C的貝特類或煙酸類，特別是存在代謝綜合徵時。
他汀類與貝特類或煙酸類藥物合用有增加肌病的危險，應特別汪意安全性。他汀類與貝特類藥物合用以非諾貝特爲首選，以小劑量開始，在安全性監測下逐步調整劑量。
6．老年人血脂異常的治療：PROSPER研究與其他大規模的臨牀試驗證實，調脂治療防治冠心病的臨牀益處不受年齡的影響，對於老年心血管危險人羣同樣應進行積極的調脂治療。由於老年人罹患心血管病的絕對危險度高於一般成年人，其調脂治療的收益可能較好。在肝腎功能正常的老年人常患有多種慢性疾病需服用多種藥物治療，加之有不同程度的肝腎功能減退及藥物的代謝動力學改變，易於發生藥物相互作用和不良反應。因此，降脂藥物劑量的選擇需要個體化，起始劑量不宜太大，在監測肝腎功能和CK的條件下合理調整藥物用量。在出現肌無力、肌痛等症狀時需與老年性骨、關節和肌肉疾病鑑別，及時複查血清CK水平。