關注糖尿病患者調脂治療

    編者按：冠心病是中國人羣病死和早死的主要原因，每年>70萬人死亡於冠脈事件，而中國冠心病患者中糖代謝異常的比例（包括糖尿病前期和糖尿病）約爲80%。2型糖尿病作爲一系列的代謝紊亂爲主的疾病，不僅使得機體大血管危險增高，也使得微血管併發症發生危險顯著增高，糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變，糖尿病周圍神經病變等微血管併發症是糖尿病患者致殘和致死的重要因素，不僅嚴重影響生存質量，還對生命構成了極大的威脅。
    冠心病是中國人羣病死和早死的主要原因，每年>70萬人死亡於冠脈事件，而中國冠心病患者中糖代謝異常的比例（包括糖尿病前期和糖尿病）約爲80%。2型糖尿病作爲一系列的代謝紊亂爲主的疾病，不僅使得機體大血管危險增高，也使得微血管併發症發生危險顯著增高，糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變，糖尿病周圍神經病變等微血管併發症是糖尿病患者致殘和致死的重要因素，不僅嚴重影響生存質量，還對生命構成了極大的威脅。 
   糖尿病患者，面臨重重危機 
    危機1：冠心病風險增高 
    即使無冠心病，糖尿病人羣的心血管危險性與有心梗史而無糖尿病者相同；糖尿病人一旦發生冠心病，其預後比無糖尿病者差得多，而且糖尿病血脂異常合併其他動脈粥樣硬化危險因素（例如：高齡、DM病程長）時，危險因素的疊加會使發生冠心病的危險大大增加。因此，過去，糖尿病僅被列爲心血管疾病（CVD）的危險因素；現今，糖尿病作爲冠心病等危症（10年內發生主要冠脈事件的危險與已患冠心病者同等，新發和復發缺血性心血管病事件的危險>15%）已得到共識。 
    危機2：糖尿病腎病高發 
    糖尿病腎病已成爲僅次於心血管併發症的糖尿病第二位死因，病程超過15年的2型糖尿病患者中約有25%的人會發生糖尿病腎病，10-20%的糖尿病患者死於腎功能衰竭。微量白蛋白尿在糖尿病患者中的發生率高於正常人羣的兩倍，而進展至糖尿病腎病的危險則高出10倍之多；同時，微量白蛋白尿也與心血管疾病危險增加相關。 
    危機3：截肢危險增加 
    糖尿病是非意外事故所致下肢截肢的最常見的原因，佔所有下肢截肢中的40-70%，這意味着每30秒就有一個肢體因糖尿病而被截肢；85%的糖尿病足最終截肢，而經歷過截肢的糖尿病患者累積再截肢率：1年26.7%,3年48.3%，5年60.7%。 
    危機4：眼部病變風險與日俱增 
    高血糖引發的眼部併發症與日俱增，全球2億糖尿病患者中，約5千萬受到糖尿病視網膜病變的困擾，且糖尿病患者致盲風險爲非糖尿病患者的25倍。流行病學調查發現在2型糖尿病成年患者中，大約有20%-40%出現視網膜病變，8%有嚴重視力喪失。糖尿病視網膜病變已成爲成人致盲的首要病因，而黃斑水腫也成爲糖尿病患者閱讀和駕駛視力喪失的主要病因。 
    危機探源：血脂異常難辭其咎 
    危機根源――致動脈粥樣硬化血脂譜 
    糖尿病患者面臨重重危機的內在機制不僅與高血糖本身可促進動脈粥樣硬化的發展有關，也涉及其他重要危險因素，如脂類代謝紊亂。2型糖尿病患者的血脂譜多表現爲血漿甘油三酯（TG）增加、高密度脂蛋白（HDL－C）降低和出現小而密的低密度脂蛋白（LDL），LDL膽固醇濃度通常與正常胰島素敏感性和無糖尿病人羣非常相似，這一類的血脂異常被稱爲致動脈粥樣硬化血脂異常，可進一步促進動脈粥樣硬化和機體微血管病變的發生發展，最終導致心血管、腎臟、視網膜疾病危險性的升高。 
    血糖、肥胖、胰島素抵抗等促發血脂異常 
    2型糖尿病患者易發生致動脈粥樣硬化性血脂異常與2型糖尿病多伴發中心性肥胖及胰島素抵抗有關。當脂肪組織數量增多, 尤其腹內脂肪細胞肥大時，脂肪細胞內的TG易分解形成遊離脂肪酸（FFA）, 循環中常出現高遊離脂肪酸(FFA)血癥，並使TG以及肝內VLDL、apoB100等富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）合成增加，且對其清除也減弱，因此可發生嚴重的高TG血癥。在膽固醇酯轉運蛋白（CETP）的作用下，LDL中的膽固醇酯與TRL中的TG可進行交換，將TRL中的TG轉運給LDL，形成富含TG的LDL，後者在肝脂肪酶（HL）的的作用下分解其中的TG，最終形成含膽固醇相對較多的小而密的LDL。小而緻密的LDL易被氧化而產生過氧化脂質，並不易被經典的LDL受體途徑代謝，從而被單核細胞-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發生。與此同時，在高VLDL／高TG血癥時，HDL經CETP及肝脂肪酶作用後易崩解。因此，血脂紊亂者呈現高TG血癥時多伴有低HDL－C血癥。此外，機體長期處於高血糖狀態致使ApoB的糖化率增加，使LDL與受體的結合能力下降，從而延緩了其在血漿中的清除，增加巨噬細胞對其攝取，進一步促進泡沫細胞的形成。 
    因此，血脂異常是糖尿病人羣的常見併發症以及心血管病的主要危險因素，必須進行治療。臨牀試驗已經證明調脂治療可以顯著降低糖尿病病人發生心血管事件的風險。 
消除危機，需全面干預血脂水平 
    降低LDL-C――他汀較佳 
    LDL－C是冠心病的強有力的危險因素，LDL CC每降低1mmol/L，總死亡率可降低12%。因此，2007年中國成人血脂異常防治指南明確指出：爲防治缺血性心腦血管疾病，首先要考慮降低LDL-C，LDL-C目標水平依心血管疾病危險程度而定： 
糖尿病伴心血管病患者爲極高危狀態。對此類患者不論基線LDL-C水平如何，均提倡採用他汀類治療，將LDL-C降至2.07mmol/L(80mg/dL)以下或較基線狀態降低30%~40%。 
大多數糖尿病患者即使無明確的冠心病,也應視爲高危狀態。流行病學研究和臨牀試驗顯示在這些病人心血管事件的危險大致相當於有確立心血管病而無糖尿病者。這兩類病人均得益於降LDL-C治療，治療目標爲LDL-C<2.59mmol/L(100mg/dl)。治療首選用他汀。 
    無心血管病的糖尿病人其基線LDL-C<2.59mmol/L (100mm/dl)時, 是否起用降LDL-C藥必須由臨牀判斷。 
    關注高TG、全面調脂――貝特爲宜 
    他汀類的療效在於有效降低了LDL－C的水平，然而，即使接受現有的糖尿病標準治療，病人仍有很高的血管併發症殘留風險，STENO-2研究中，儘管LDL-C、舒張期血壓被控制到最佳範圍，血糖和收縮期血壓也被良好控制，8年內這些病人的微血管併發症，如糖尿病性眼病、腎病和神經病變的發生和進展率仍然達到約50%。這提示對於脂質異常具有特殊性（致動脈粥樣硬化血脂異常）的糖尿病患者，他汀治療降LDL-C並不足夠。糖尿病血脂異常中的高TG水平也需要得到有效干預。 
    薈萃分析已證實高TG是冠心病的一個獨立因素，且除了脂蛋白殘粒之外，高水平的甘油三酯常常產生小顆粒蛋白，後者也參與了動脈粥樣硬化的形成。降低TG還有另外的作用：降低TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島素β細胞功能，這兩點都有益於阻止糖耐量惡化；在TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)者易反覆發生胰腺炎，不僅會使糖尿病惡化還可能因胰腺炎的併發症危及生命，此時應將使用貝特類藥物迅速降低TG水平做爲優先考慮。因此，2007年中國更新的各項指南均將TG列爲了調脂治療目標：2007中國成人血脂異常防治指南推薦：當血清TG水平臨界升高在1.70-2.25mmol/L(150~199mg/dl)時，就應開始生活方式干預；而血清TG水平在2.26-5.65mmol/L(200-499mg/dl)時, 可應用貝特類。
    2007中國糖尿病指南推薦：一旦LDL-C達到目標，如果甘油三酯超過1.5mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇低於1.1mmol/L，可考慮使用貝特類降脂藥。如果甘油三酯濃度超過4.5mmol/L，就必須首先使用降低甘油三酯的治療，以避免發生胰腺炎。 
    貝特類藥物是PPAR-α激動劑，以改善所有的血脂水平爲目標，對致動脈粥樣硬化性血脂異常有顯著作用：可降低TG約30~50%；增加HDL-C5-15%；對其他血脂水平也有積極作用,降低ApoCIII：17~35%；降低LDL-C：17~22% (單藥治療) vs 31%（和他汀類聯合）。以TG和HDL-C爲靶向的貝特類藥物――非諾貝特的療效和安全性已得到多項大型研究的證實。與世界衛生組織（WHO）協作進行的DAIS研究結果顯示：微粒化非諾貝特不僅改善2型糖尿病患者的血脂代謝，更可以延緩冠狀動脈狹窄的進展。而迄今爲止規模最大的針對2型糖尿病患者的臨牀干預試驗FIELD（微粒化非諾貝特干預與減少糖尿病事件研究，the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）研究證實：非諾貝特可使糖尿病患者大/微血管雙重獲益，並具有良好安全性。 
    2008年針對入選FIELD研究人羣的CVD風險與代謝綜合徵組分的預設分析 發現：代謝綜合徵組分與糖尿病患者CVD事件發生風險相關，而非諾貝特治療可以減少2型糖尿病和有致動脈粥樣硬化血脂譜(高TG和低HDL-c)的患者的總體心血管風險，其中非諾貝特對於伴致動脈粥樣硬化血脂譜特點(高TG (>2.3mmmol/L) +低HDL-c (<1.0mmol/L for men and <1.3mmol/L for women)的2型糖尿病人的心血管風險的治療益處是最大的 。根據代謝綜合徵的特點進行分組，爲與其他貝特類藥物研究進行析因分析，還分類出伴致動脈粥樣硬化血脂譜特點(高TG (>2.3mmmol/L) +低HDL-c (<1.0mmol/L for men and <1.3mmol/L for women)的人羣，分析結果發現：存在代謝綜合徵或具有代謝綜合徵某一組分的人羣CVD發生風險至較無代謝綜合徵人羣高3%（P<0.001）。 
    存在致動脈粥樣硬化血脂譜人羣的CVD事件發生率最高。 
    在這些病人中, 非諾貝特的治療顯示了27%的心血管事件減少。 
有明確糖尿病性血脂異常譜的病人，非諾貝特治療5年即可使23例患者中避免一次心血管事件的發生(NNT = 23)，這一結果與非諾貝特的調脂特性相符――針對CVD的兩大獨立危險因子：降低甘油三酯，升高低的HDL-C水平。此外，這一結果和他汀在既往裏程碑性研究中顯示出的療效相當，非常具有可比性。 
    微血管剩留風險也可以被非諾貝特減少，在FIELD研究平均5年的隨訪中：非諾貝特治療可減少非創傷性截肢的風險達38%(P=0.011)，主要是由於和微血管疾病相關的截肢風險減少47% (P =0.025)。對所有接受激光治療的患者進行分析 顯示：非諾貝特顯著降低下任何黃斑病變的首次激光治療事件31%（P=0.002），減少增殖性視網膜病變首次激光治療需求30%（P=0.015），並且對所有的視網膜病變患者顯著減少首次激光治療需求31%（P=0.0002），非諾貝特獲益出現在治療開始後的8個月內，並隨時間延長而增加。同時，非諾貝特能夠減少對所有激光治療的需求1/3以上，其中所有糖尿病眼病患者減少37%（P=0.0003），黃斑水腫患者減少36%（P=0.003），增殖性視網膜病變患者減少38%（P=0.009）。FIELD的亞組研究證實，初始無視網膜病變的患者，非諾貝特能降低因糖尿病視網膜病變接受激光治療的需求79%（P=0.004），並且能夠顯著降低首次激光治療風險79%（P=0.004），降低發生視網膜顯著病變改變的危險性（黃斑水腫或激光治療複合終點）34%（P=0.022）。 
    聯合治療，正在進行時…… 
    他汀與貝特類藥物聯合應用，適用於有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其是糖尿病患者，可明顯改善血脂譜，但貝特類-他汀類聯用的安全性方面應注意：吉非羅齊與他汀類藥物聯用應導致橫紋肌溶解（87例/ 1,000,000處方vs非諾貝特 4.5例/ 1,000,000處方），因此不推薦作爲聯合用藥選擇。而FIELD中部分患者同時使用了他汀類和貝特類藥物，並沒有不良反應事件發生，給他汀類和貝特類藥物聯用的安全性提供了部分數據支持。 
    糖尿病這類高危患者的調脂治療的仍是醫學界爲之努力不竭的焦點，“事莫明於有效，論莫定於有證”，糖尿病調脂的原則就在於基於循證，全面權衡，多方兼顧，最終，爲糖尿病患者提供有效保護。 
    1 Scott R, d’Emden M, Best J,et al. Features of metabolic syndrome identify individuals with type 2 diabetes mellitus at high risk for cardiovascular events and greater absolute benefits of fenofibrate. Circulation,2007;116(Suppl II):838(abstract 3691) 
R. O’Brien.et al.the clinical value of metabolic syndrome and its components in established type 2 diabetes mellitus:the FIELD trial.A-08-2498-EASD 
    2 Keech AC, Mitchell P, Summanen PA,et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy(FIELD study): a randomized controlled trial. Lancet, 2007;370:1687-97