慢性腎臟疾病患者的心血管病前風險增加，但預防慢性腎臟疾病患者繼發心血管病的常規干預方法(來自心血管幹預或其他干預方法的研究)提示，我們賴以作出治療決定或進行治療指導的相關信息有限。因此，近期Lancet上刊登的“心臟和腎臟保護研究”（SHARP）[1]——其同時受到了腎臟疾病團體的熱切關注——對於從事慢性腎臟疾病診療的臨牀醫師來說是很及時有用的。
有關心血管幹預試驗的事後分析提示[2-4]，具有較低腎小球濾過率估值的患者更能從他汀類治療中獲益。然而，這些患者一般都患有原發性心血管疾病併發輕度慢性腎臟病變，而非原發性腎臟疾病。在接受透析的患者中進行的兩項試驗（AURORA[5]和4D[4]）均提示，他汀類治療對患者的心血管複合終點無任何益處。而在腎移植患者中進行的另一項相似試驗也顯示，他汀類治療無統計學顯著益處（ALEPT[7]）。就慢性腎臟疾病而言，就如同在心力衰竭中一樣，血清膽固醇與心血管事件間的傳統相關性缺乏，心臟猝死(由於突發心律失常或心力衰竭)的發生超過了非致死性心肌梗死，這些額外的併發症增加了非心源性死亡的風險。因此，鑑於他汀類藥物的益處不明確且具有較高的不良事件風險，在慢性腎臟疾病的一級和二級預防中均很少使用他汀類藥物[8]。
SHARP研究共納入9270例慢性腎臟疾病患者，隨機分配接受辛伐他汀20mg/d加依折麥布10 mg/d或安慰劑，隨訪4.9年（中位時間）。3023例受試者完全依賴透析，6247例患者不依賴透析，慢性腎臟疾病嚴重程度不等。研究人員使用辛伐他汀加依折麥布的治療方案，最大程度降脂並減少副作用。主要終點爲嚴重動粥樣硬化事件，包括冠狀動脈疾病所致死亡、心肌梗死、非出血性卒中或需要血運重建。研究期間，根據新發表的數據對研究終點進一步細化，排除了非冠狀動脈心臟病所致死亡和出血性卒中[2,5-6]。儘管依從率僅有2/3（這在慢性腎臟疾病試驗中很常見），服用辛伐他汀加依折麥布使LDL-膽固醇平均降低了0.85mmol/L，使嚴重動脈粥樣硬化事件減少了17%（率比0.83，95%CI0.74～0.94，P=0.002 1）。藥物對研究終點最大的貢獻是減少了冠狀動脈血運重建。令人安慰的是，組間不良事件差異並不明顯；但令人失望的是，藥物的存活益處或腎臟保護效應的證據未記錄到[4]，超過2000例不依賴透析的患者試驗期間進展至終末期腎臟疾病。無論如何，SHARP傳遞了一個明確的信息：降脂藥物對慢性腎臟疾病患者有顯著益處，特別是可預防動脈粥樣硬化事件。
爲什麼SHARP試驗成功了，而此前有關終末期腎臟疾病的試驗均以失敗告終？與AURORA[5]和4D[6]相比，SHARP規模更大，具有更爲特異的冠狀動脈疾病終點，受試者更偏重於非晚期慢性腎臟疾病患者，他們的心血管疾病病理生理學似乎更接近於一般一羣。然而，在SHARP試驗結束時，大多數患者均出現了終末期腎臟疾病（新發或基線時出現），在總體人羣中降脂藥有效。依賴透析和不依賴透析亞組間的異質性無統計學證據，但單獨對依透析亞組進行分析顯示治療無顯著益處。對這些數據的可行解釋是，降脂治療適用於慢性腎臟疾病患者——包括可能進展至終末期腎臟疾病（需要透析和腎移植）的患者——預防動脈粥樣硬化性心血管疾病。是否應當在需要終生接受透析的患者中開始降脂治療，目前尚不清楚[5-6]。
SHARP試驗確定了慢性腎臟疾病患者使用辛伐他汀加依折麥布的安全性和療效，並且提供了這一聯合用藥方案的證據基礎。然而，依折麥布（單用或聯用）並未被普遍批准使用或投資生產，臨牀醫師可能選擇他汀類藥物單一治療。另有3項關於終末期腎臟疾病的被引試驗[5-7]支持這一方法，聯合用藥的總體療效和安全性與辛伐他汀20mg/d、瑞舒伐他汀10 mg/d和氟伐他汀40～80 mg/d相似。
儘管SHARP試驗提供了令人信服的證據支持慢性腎臟疾病患者使用降脂藥，我們也應當認識到試驗的侷限性，其體現在對主要終點的選擇上。早期慢性腎臟疾病患者繼發心血管疾病的病理生理學機制似乎更接近於膽固醇依賴的冠狀動脈硬化性疾病；晚期慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病患者的發病特點是心源性死亡的不成比例增長，而非冠狀動脈疾病。這一點在SHARP研究中被進一步強化，研究中冠狀動脈相關死亡不足總體心血管死亡的25%（181/749），不足全部死亡的8%（181/2257），這解釋了爲何辛伐他汀加依折麥布對總體死亡率無效。因此，當我們祝賀SHARP研究人員的研究確立了慢性腎臟疾病患者應用降脂藥物的益處並認可其使用，我們應當記住，冠狀動脈粥樣硬化疾病僅佔慢性腎臟疾病患者心血管疾病及過早死亡的一小部分。還需要進行更多的試驗和尋找其他的治療方法，以妥善處理該人羣中發生的心血管病變。
Lancet 2011; 377: 2153-54 (李兆偉 譯)
Renal Research Group, British Heart Foundation Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow G12 8TA, UK
英文標題:SHARP: a stab in the right direction in chronic kidney disease
作者:Kathryn K Stevens, *Alan G Jardine