從斑塊角度看高血壓合併冠心病患者的治療

冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病嚴重威脅着人類健康。據WHO統計數據顯示，2002年，年齡在15-59歲之間的人羣主要死亡原因除艾滋病外，冠心病位居第二位，卒中位居第五位；年齡60歲以上的人羣中，冠心病及卒中則成爲主要的死亡原因。3例死亡事件中就有1例死於動脈粥樣硬化血栓形成。急性冠脈綜合徵是冠心病急症，急性冠脈綜合徵分爲不穩定心絞痛和急性心肌梗死，急性心肌梗死又分爲非ST段擡高和ST段擡高的心梗，兩者從病理學看，分別是因爲血栓對管腔不完全的堵塞和完全的堵塞。從心電圖上來看，非ST段擡高的心梗可以表現爲非Q波心梗和有Q波的心梗，主要以非Q波性心肌梗死；ST段擡高的心梗也可以表現爲非Q波心梗和有Q波的心梗，但主要是有Q波的心梗。急性冠脈綜合徵患者大部分有冠心病病史。在WHO-MONICA工程結果顯示，急性冠心病事件58％發生於有急性心梗或冠心病病史的患者。 MONICA工程（多國家監測心血管疾病的流行病特徵）：
     A、於1980年在多個國家多箇中心進行。包括21個國家的32箇中心。
     B、目的是測定心腦血管疾病死亡率的流行病學特徵，並評估這些特徵在不同國家、相同時間、相同團體，對所知的危險因素、日常生活習慣、衛生保健和主要的社會經濟學特徵標準的影響程度。
     C、研究對象：年齡在25－64歲，共一千萬人。 不穩定斑塊基礎上血栓形成是ACS的主要病理基礎。動脈粥樣硬化斑塊由於脂質堆積、巨噬細胞聚集、內部壓力和張力以及外部剪切力的作用，導致斑塊破裂，纖維帽撕裂。纖維帽撕裂包括兩種：大的撕裂導致血栓完全阻塞管腔，發生ST段擡高性心梗；小的撕裂導致管腔不完全阻塞，發生不穩定心絞痛或非ST段擡高性心梗。動脈粥樣斑塊可以是同心的，或者是離心的，正常血管壁支持力使中間的肌層增加改變血管狹窄程度。斑塊可以是實心的纖維性的或者細胞外的膽固醇聚集。很多缺血性心臟病包含多種類型的斑塊。大的血栓形成是由於淺表內皮損傷或者由於斑塊破裂引起的深層內皮損傷。斑塊是血栓形成的開始，在其附近改變它的外形擴大體積。很多斑塊破裂在這個階段重新形成，這是斑塊突然增長的主要過程（Davies MJ, et al. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease . Circulation. 1990; 82(Suppl II): II–38, II–46.）。 關於易損斑塊的新定義：Naghavi M等提出，有破裂傾向的斑塊並不是唯一的易損斑塊。所有類型的動脈粥樣硬化斑塊伴高發血栓併發症、快速進展的斑塊都應該考慮爲易損斑塊。易損斑塊不是急性冠脈綜合徵、心梗和猝死的唯一犯罪因素。相關的血液（趨向血栓形成）和心肌（趨向致命性心律不齊形成）在斑塊形成中也起着十分重要的作用。評價不穩定（易損）斑塊患者危險因素的定量方法，需要再進一步發展，包括基於斑塊、血液和心肌易損性作爲變量（Naghavi M et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1772-8.）。 是否可準確定位不穩定（易損）斑塊？1996年Farb 等發現，沒有脂質核破裂的冠脈斑塊糜爛是引起冠脈血栓和猝死的常見原因，此後，對不穩定斑塊形態的認識和檢測沒有一個清楚的定義。在ACS中，90％以上在斑塊基礎上存在血栓，65－75％斑塊破裂；25－35％的斑塊糜爛。冠心病猝死，60％存在血栓，60％的斑塊破裂；35％斑塊糜爛；2－5％鈣化結節。 不同類別的不穩定斑塊作爲急性冠脈綜合徵和猝死的根本原因：       Ａ、大的脂質中心和薄的纖維帽、有破裂傾向的斑塊通過巨噬細胞滲透；       Ｂ、部分閉塞血栓破裂斑塊；       Ｃ、平滑肌細胞伴有蛋白多糖有腐蝕傾向的斑塊；       Ｄ、腐蝕斑塊伴部分閉塞血栓；       Ｅ、斑塊內部出血繼發血管滲漏；       Ｆ、鈣化結節突出血管腔；       Ｇ、長期狹窄斑塊伴嚴重鈣化，陳舊血栓，管腔偏離。 在冠脈造影或非梗死相關的PTCA和外科搭橋中顯示，多斑塊較單獨斑塊的發病率高。急性心肌梗死被認爲是由單一不穩定冠脈斑塊引起的。斑塊不穩定性可能發生於病理生理過程如炎症反應，在冠脈系統中發揮了不良作用導致多個不穩定斑塊發生（Goldstein JA et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction.N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):915-22.）。 爲了證明急性心梗患者存在多個不穩定斑塊，並確定它們對結果的影響，有學者分析了253例患者的血管造影片。片中顯示了由血栓、潰瘍、不規則斑塊和血流改變導致的不同冠脈斑塊特點。其中153例患者有單一複雜斑塊（60.5％），另外100例患者有多個複雜斑塊（39.5％）。與單一複雜斑塊相比，多個複雜斑塊的患者很少接受最初的冠脈造影治療（86.0％vs94.8％，p=0.03），更多的是接受緊急外科搭橋手術（27％vs5.2％，p≤0.001）。心梗發作後，多發覆雜斑塊與再發急性冠脈綜合徵增加有關（19.0％vs2.6％，p≤0.001）；再次血管重建（32％vs12.4％，p≤0.001，非梗死相關的顯著病變（17.0％vs4.6％，p≤0.001）；冠脈搭橋（35.0％vs11.1％，p≤0.001）。急性心梗的患者可能發生多發覆雜冠脈斑塊，這與不良的臨牀結果有關。斑塊不穩定性可能是由於在血管內廣泛分佈，這對急性缺血性心臟病的治療有指導意義。 目前對不穩定（易損）斑塊的定義只是根據斑塊的病理特點，沒有對定義的易損斑塊的自然病程的研究，“易損斑塊”是否導致臨牀事件還是未知。Dr. Ambrose說：現在有關易損斑塊概念的問題是目前還不清楚易損斑塊確切是什麼。很顯然通過病理手段和冠脈造影可以確定易損斑塊。但是易損斑塊導致急性事件很難定義，因爲我們無法瞭解斑塊易損事件發生之前的情況。我們只能依靠我們的想象來推測易損斑塊，大部分是基於斑塊的病理形態（American College of Cardiology Annual Scientific Session 2006）。
    不穩定（易損）斑塊檢測技術包括： 血管內核磁共振（MRI）、CT、冠脈造影、血管內超聲、血管鏡、光學相干斷層掃描（OCT）、血管內溫度記錄法（thermography）、組織學、近紅外光譜分析技術（NIR）； 冠脈造影：非特異性技術，評價冠脈動脈解剖結構的標準方法，但它不能區別複雜、富含脂質的薄帽纖維斑塊與穩定的纖維性斑塊，斑塊裂紋、潰瘍也不易被顯示，對不穩定斑塊的識別敏感性和特異性均不高（G Vince, A Nair, ATL, Volcano Therapeutics, Cleveland）。 血管內超聲：可判斷斑塊不穩定特徵。對於不同回聲判斷組織類型，如纖維組織、纖維脂肪組織、壞死核心和鈣質沉積。但是對於相似回聲特性的組織則難以鑑別。動脈粥樣硬化斑塊穩定性與組織學成分有關，目前的診斷技術不能鑑別斑塊的特性。血管內超聲的光譜分析數據顯示其可以實時的判斷斑塊特徵。可以通過血管內超聲射頻數據分析預測冠脈斑塊的成分（Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2200-6；Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Mc Fadden EP, et al.  In vivo intravascular ultrasound-derived thin-cap fibroatheroma detection using ultrasound radiofrequency data analysis. J Am Coll Cardiol 2005;:2038-42.）。 還有其他的一些不穩定斑塊的檢測技術，如下： 血管鏡：不能鑑別斑塊內部結構；應用複雜，難以推廣； 光學相干X線體層攝影：低穿透力；血液干擾； 血管內溫度記錄法：還需要進一步研究； 分光鏡光譜法：血液干擾；需進一步研究； 血管內核磁共振：線圈與血管大小的匹配問題； 超高速計算機斷層攝影術：儀器昂貴，不易得到； 不穩定斑塊的檢測存在許多困難：不穩定斑塊形態多樣、不穩定斑塊分佈廣泛、對“不穩定斑塊”的自然病程知之甚少、技術缺陷，目前沒有一種影像檢測技術被證實可預測臨牀事件危險。 局部干預不穩定斑塊是可行的選擇嗎？不穩定斑塊的局部治療亦存在困難，如不穩定斑塊分佈太廣泛，預防性介入干預將轉移有限的醫療資源。對“不穩定斑塊”的治療相對於其自然病程能否明顯降低未來事件的發生，因爲斑塊的不穩定性不僅限於局部血管，所以，介入干預將轉移有限的醫療資源，應將有限的資源投入到最大化的收益中去，我國更是如此。冠狀動脈斑塊破裂是急性冠脈綜合徵的發病機理。冠狀動脈內不穩定斑塊廣泛分佈，加上全身、血管壁的炎症反應，導致機體發生持續的血小板高反應。斑塊破裂導致血栓形成是一個動態過程，每時每刻都在發展中。一旦受到外力作用，斑塊內炎症反應導致斑塊的破裂，從而引起ACS。所以說斑塊破裂只是冰山一角，斑塊的存在使機體處於危險狀態（William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA .Angiographic plaque complexity :the tip of the unstable plaque iceberg.J Am Coll Cardiol, 2002; 39:1464-1467）。 斑塊的不穩定性受局部因素及全身因素的影響。局部因素：脂質核心，包括其大小和密度纖維帽的厚度及密度，斑塊內炎症；全身因素：吸菸、血脂異常、糖尿病、高纖維蛋白原水平、高半胱氨酸、纖維蛋白溶解受損。 對於不穩定性斑塊，冠心病治療走向何方？ PTCA和溶栓治療：不能改變斑塊的生物學特性，斑塊不穩定斑塊破裂的可能性仍然存在，事件仍可發生； 病變位置：血管壁而不是管腔； 治療方向的轉變：易損斑塊向易損病人轉變； 重點：減少斑塊形成——穩定斑塊、減少血栓。 所以系統藥物治療纔是穩定斑塊的基礎。 減少事件的發生，重在預防。 促進健康：對象爲所有人羣，目的在於預防危險因素的出現； 一級預防：針對有很多危險因素但未罹患心血管疾病或糖尿病者，目的在於預防首次心血管疾病事件的發生； 二級預防：針對心血管疾病的患者，目的在於預防心血管疾病事件再發。 穩定心絞痛患者發生ACS危險也顯著增高。 易損病變可能在冠脈血管的任何位置同時發生，所以導致多處不穩定性。該現象的流行性在穩定心絞痛患者還不清楚。所以Kruk M ,Przyluski J ,Kalingczuk L ,et al進行研究，目的在於評估穩定心絞痛患者冠脈斑塊的不穩定性情況，確定是否這樣的病變數量會累積。方法：易損斑塊通過血管內超聲以及血管造影顯示重新塑形的特性。對67名平均年齡55.9歲的穩定心絞痛患者的靶病變進行血管內超聲的預處理。靶病變中血管分開段≥1.05則認爲重新塑造。造影顯示血管≥30％屬於聯合組。結果：67個靶病變中30個重新塑形（44.8％），16個發生複雜斑塊（23.9％）。21（31.3％）例患者存在多個複雜斑塊。結論：大約三分之一的穩定性心絞痛患者存在多發冠脈斑塊易損特性。不穩定（易損）斑塊同樣存在聚集傾向，也就是說不穩定（易損）斑塊的存在預示着未來易損斑塊的增加（Kruk M ,Przyluski J ,Kalingczuk L ,et al .Cumulative incidence of coronary lesions with vulnerable characteristics in patients with stable angina pectoris:an intravascular ultrasound and angiographic study [J].Int J Cardiol,2005 ,102(2) :201 - 206.）。   心血管疾病的二級預防： 傳統心血管疾病二級預防的目的：減少事件復發。對於穩定心絞痛患者，尤其是未發生嚴重心血管事件的穩定心絞痛患者更具意義。減少首發事件，改善長期預後。 衡量穩定斑塊藥物治療的標準和分類： 臨牀標準：降低急性心梗危險。 生物學標準：生物學標識物的水平。 內因對血小板/血管壁的作用：抗炎、抗栓、調脂、改善內皮功能、減少滋養血管。 外因對血小板/血管不得作用：降低斑塊血流動力學負荷。 對易損斑塊潛在穩定性的系統治療，其預防急性心梗的分類是基於生物學（可能的機制解釋效果）和臨牀證據（如在臨牀研究中是否減少急性心梗的發病）基礎上的。雖然所有的治療包括生物學理論，但是分爲四組主要是依據臨牀數據。 第一類：他汀、ACEI、β受體阻滯劑、阿司匹林； 第二類：抗生素、抗氧化劑、葉酸； 第三類：ARB、Ω-3脂肪酸、其他高血壓藥、氯吡格雷； 第四類：PPAR拮抗劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。 （Ambrose JA, D＇Agate DJ. Classification of systemic therapies for potential stabilization of the vulnerable plaque to prevent acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005;95:379-382.） ACEI是降壓藥物中理想的穩定斑塊藥物，其生物學作用包括：減輕斑塊內炎症、抗栓、提高內皮功能、降低血液凝血活性、減輕斑塊所受壓力。動脈粥樣硬化開始和發展中包括血管炎症，後者也存在於高血壓、糖尿病誘導的血管併發症。血管緊張素II（Ang II）是腎素血管緊張素系統（RAS）的關鍵效應因子，在調節血壓和電解質平衡中起主要作用。有證據表明Ang II能夠誘發血管壁的炎症反應。 Ang II誘發炎症炎症反應的的調節因子的作用如一氧化氮（NO）、緩激肽、環氧合酶-2（COX-2），內皮素-1（ET-1）和環氧-二十碳三烯酸（EETs）。Ang II改變了炎症反應的幾個步驟，如增加血管滲透性，白細胞滲透，使循環激活的單核細胞進入血管壁，形成巨噬細胞，組織肥大/增殖和纖維化。Ang II通過AT1受體，通過刺激血管壁的NAD（P）H氧化酶，促進活性氧（ROS）的產生。刺激NF-kapppaB和增加黏附分子（選擇素、整合素）、細胞因子（IL-6、IL-2、IL-1、TNF-α等）、生長因子（VEGF、Bfgf、PDGF等）、趨化因子使氧化應激增強從而引起內皮功能障礙和血管炎症。Ang II的炎症作用可以幫助我們瞭解高血壓、糖尿病誘發血管併發症的分子機制以及藥物干擾RAS的多效性作用（Cheng ZJ, Vapaatalo H, Mervaala E. Angiotensin II and vascular inflammation. (review) Med Sci Monit. 2005; 11::RA194-205.）。血管緊張素原經腎素作用轉變爲血管緊張素I，血管緊張素I經ACE的作用轉化爲Ang II，並可降解爲Ang-(1-7)。Ang II通過AT1受體作用引起血管收縮、增值、基質形成、醛固酮分泌；AT2 受體作用使血管擴張、抗增殖、凋亡；AT3受體的作用還不清楚。Ang-(1-7)一方面經Ang-(1-7)受體作用使血管舒張、抗增殖；另一方面經ACE作用產生無活性肽。ACEI是ACE 的抑制劑，阻滯了ACE使血管緊張素I轉化爲Ang II的作用以及Ang-(1-7)產生無活性肽，減少炎症的發生。同時，ACEI還作用另外一個系統，阻斷緩激肽降解，從而發揮改善內皮功能、舒張血管的作用。單核細胞移動進入血管壁導致動脈粥樣硬化的發展。單核細胞趨化蛋白-1（MCP)