急性缺血性腦卒中的超早期判斷與治療進展

摘　要： 急性缺血性腦卒中的超早期判斷與靜脈治療是挽救急性缺血性腦卒中患者的關鍵所在。本文介紹了美國最新版《缺血性卒中的早期治療指南》對急性缺血性卒中的評估要求；回顧了近年來國內外對“暫時性腦缺血發作”（TIA）認識的變化，尤其是“昔日診斷TIA的標準今日應作爲卒中的超早期診斷條件；頻繁發作的TIA也應積極溶栓治療”這一觀點；討論了採用溶栓治療急性缺血性腦卒中過程中可能發生的低灌流性腦梗死、血栓復發以及溶栓後發生陳舊病竈或腦內其他部位的出血等問題。 關鍵詞： 急性缺血性腦卒中 TIA（暫時性腦缺血發作） 溶栓治療 “時間就是大腦”這句話對於腦卒中患者尤其適用。自從90年代溶栓治療得到認可後，急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療在中國的神經病學界得到了普及，越來越多的急性缺血性腦卒中患者在傷殘邊緣上被挽救，但平均每100例患者中僅有5例能夠得到理想的溶栓治療。北京神經病學學術沙龍腦血管病協作組聯合全國35家醫院，在2002-6-30日至2003-4-30日期間共統計急性缺血性腦卒中患者2914例，其中得到靜脈溶栓治療者佔5%。延誤治療的主要原因是路程的耽擱及早期判斷不清，因此，急性缺血性腦卒中的超早期判斷與治療顯得格外重要。本文對急性缺血性腦卒中的超早期判斷與治療進展進行綜述。 一、新近“指南”對急性缺血性腦卒中的診斷要求 　2003年美國中文指南最新版《缺血性卒中的早期治療指南》對急性缺血性卒中的評估要求如下： 　1.初診評估的首要目標是明確患者的缺損殘障是由於缺血性卒中而非其它系統性、神經科疾病，特別是顱內出血所致；其次，評估有助於決定卒中急性期是否行溶栓治療；再次，診斷性檢查有助於篩查出卒中性內科或神經系統併發症；最後，評估還能提供病史資料或其它信息，有助於明確卒中血管分佈區域、病理及病因等可能性信息。 　2.神經系統缺損殘障的原因有待於被明確。卒中患者一般表現爲突發的局竈性神經系統症狀。部分患者可爲進行性加重或波動性症狀。大部分患者發病時神智清楚，而大面積腦梗死、基底動脈閉塞、小腦卒中伴水腫壓迫腦幹會出現意識減退。頭痛的發生率約爲25％，噁心、嘔吐多發生於腦幹或小腦性卒中。 　3、立即進行的診斷性檢查：鑑別疑診爲急性缺血性卒中 所有患者： 腦部CT（在有條件部門，腦部MRI）心電圖血糖血電解質腎功能全血計數，包括血小板計數凝血酶原時間/ 國際正常比率部分凝血酶原激活時間 選擇性病例： 肝功能毒理篩查血液酒精檢查妊娠試驗氧飽和度或動脈血氣分析（若疑診低氧血癥）胸片（若疑診肺部疾病）腰穿（若疑診蛛網膜下腔出血，而CT檢查無出血）腦電圖（若疑診癲癇） 早期腦梗死CT徵象-1 MCA高密度徵 –M1段血管閉塞的標誌（血栓形成或栓塞） 早期腦梗死CT徵象-2 皮質（島葉外側緣或豆狀核）灰白質界限消失和腦溝變淺 二、近來國內外對TIA的認識 　1951年美國神經病學家Fisher.C.M.首先將“暫時出現的短暫的神經定位體徵”命名爲“暫時性腦缺血發作”。以後，國際上一直把TIA定義爲：一條或多條腦血管缺血導致該供血區局竈性腦功能障礙，出現局竈性神經系統症狀體徵並持續數分鐘至數小時，不超過24小時。與腦梗塞相同的是都有腦血流阻斷，不同的是TIA持續時間短，幾乎不造成永久性腦損傷。直到90年代，隨着治療時間窗理論的問世，TIA的定義逐漸在變化。到2000年，經過了“腦的十年”，影像學得到了飛速發展，國際上對TIA的診斷也有了進一步認識。Waxman和Toole將TIA稱爲“症狀持續時間短暫的腦梗死（cerebral infarction with transient signs，CITS）”。 　TIA系缺血性卒中，24 h的TIA觀點應一去不復返了；持續30 min至1 h的TIA應按卒中積極治療；昔日診斷TIA的標準今日應作爲卒中的超早期診斷條件；頻繁發作的TIA也應積極溶栓治療；1周內僅發作1次的TIA（30 min以內）可應用抗凝或抗血小板行卒中一期預防，謹防昔日TIA成爲今日卒中。 TIA起病迅速，症狀多在5分鐘之內達到高峯（通常不到1分鐘），持續時間約2-15分鐘。頸內動脈系統TIA平均持續14分鐘，椎基底動脈TIA平均持續8分鐘。1/3的TIA患者將發展爲卒中，而初發的TIA往往會再發。另有研究提示，若症狀持續時間超過1小時，則24小時內症狀完全緩解的機率低達約2%，持續1-24小時的TIA中有5/6將造成永久性損害。如果症狀持續超過10 min，則TIA的可能性非常小，即便是TIA，也需要立即治療。因此，持續30分鐘的TIA就應視爲缺血性卒中，超過1小時的TIA應該按照腦梗塞積極進行超早期診斷和治療。 　TIA預示着將發生卒中，有TIA者其進展爲卒中的機率要比無TIA者高10倍。TIA初次發作後，進展爲卒中的機率將明顯增加，其中一週內發生者佔5%；1個月內發生者佔10%；1年內發生者佔20%；5年內發生者佔35%。頸內動脈系統TIA伴頸總動脈狹窄的患者超過70%，其中有40%以上在2年內發生卒中。有報道：首次TIA發作到卒中發生的時間：頸內動脈系統平均爲1年，椎基底動脈系統平均爲2年。 　單純TIA發作並不能直接導致死亡。2001年5月里斯本的第十屆歐洲卒中會議提出：應該把TIA看成是全身動脈粥樣硬化疾病的一個指徵。事實上，TIA的主要死亡原因是冠狀動脈疾病。TIA患者死於心肌梗死及冠心病者約佔6%～10%。TIA患者除做腦部的檢查之外，還應該進行心臟及頸動脈的檢查，以便及時發現和處理可能存在的動脈硬化或冠心病。當今缺血性卒中的死亡率不到30%，但致殘率卻高達90%，這提示我們應該重視TIA階段的治療，以減少致殘。 　TIA患者來院就診，往往不是首次發作。臨牀可能遇到一患者在活動狀態下，突然右側完全偏癱伴失語，數分鐘後緩解，可正常行走，但上肢運動和語言僅部分恢復，且在此基礎上反覆發生TIA，最終，MRI影像上可見小竈梗死。從病因病理學上分析，可能是動脈硬化斑塊脫落後首先栓塞大腦中動脈主幹，出現首次TIA。幾分鐘後，隨血流的沖刷和血管自身調節，主幹動脈再通，但栓塞分支小動脈，最終遺留小竈梗死。判斷兩次TIA之間是否完全緩解，臨牀靠症狀、體徵和影像學。假設首次發作TIA與第二次發作之間的間隔爲6 h，但第二次以後的發作未能完全恢復，已達30 min以上，提示腦內有局部病竈超過6 h。倘若此時溶栓，勢必造成出血。 　影像學研究提示：過去認爲TIA在影像學上是不該出現異常的。磁共振彌散加權成像（DWI）的問世，使人們深一步認識了TIA病理生理學過程。最初人們是通過製作動物模型，發現DWI可顯示出腦組織的缺血性改變。 DWI能夠非常清楚地顯示組織缺血後的改變情況，在血流完全被阻斷後一分鐘內，DWI即可呈異常表現。因此，梗死早期行DWI掃描有助於判斷病情預後。DWI的改變意味着細胞水腫的發生，提示不可逆損傷及新鮮病竈的存在，它評估組織缺血性改變情況較CT、MRI（普通磁共振）更敏感、更客觀。DWI出現異常，說明TIA已經轉化爲梗死。灌注成像（PWI）是代表局部腦血流的影像，TIA者PWI異常信號在影像學上最早出現，有人提出：卒中後30 min ，PWI即可顯像，這意味着有可逆性缺血損傷存在，而此時彌散成像（DWI）尚無異常。研究指出，PWI-DWI之間是治療時間窗或半暗帶區域的客觀影像學依據。許多TIA患者被證實有梗死竈（2%—48%的是通過CT，31%的是通過MRI）。若TIA症狀持續在1小時以上，其CT或MRI提示梗死竈的可能性會更大。 然而，由於TIA是症狀學診斷，有的TIA完全緩解後，MRI上仍可見到1cm左右的小病竈，實際上是一次腔隙性梗死，但臨牀不遺留任何症狀，這種患者佔TIA的20%。 　對於頻繁發作的TIA，考慮到大動脈狹窄或動脈-動脈性栓塞爲病因，應選擇積極介入治療或溶栓，末次TIA後的治療關鍵是通過減少危險因素而達到預防進一步的TIA或中風。約42%的中風患者在發病24小時後才就診，此時已錯過了有效的溶栓治療時機。 三、關於溶栓的幾個問題 　　1.溶栓後發生陳舊病竈或腦內其他部位的出血：第十一屆歐洲卒中會議上有研究提示，溶栓後繼發出血部位不僅在新鮮病竈處，而且在既往陳舊病竈處也常發生。法國里昂神經病專家 Nighoghossian等報告，溶栓後腦微出血約佔20-40%，其中陳舊性缺血竈內的腦出血和腦微出血是無陳舊病竈的7倍。陳舊性腦微出血表明腦小血管有病變，高血壓、糖尿病和長期應用抗凝藥物使這些病變惡化。 Nighoghossian研究了100例（19-83歲）應用溶栓治療的缺血卒中，其中26例發現溶栓後早期腦出血。T2加權梯度回波MRI技術檢測結果，18/26微出血；8/26例7天內CT發現陳舊病竈內出血。S.vanWestrum等報道20例接受溶栓患者，4例SICH（20%），3/4例死亡，4例早期頭顱CT均提示有較大梗死竈，且均爲3小時時間窗過後（平均超出48分）溶栓的。本組5例有陳舊腔隙，3例有白質疏鬆。結論是：頭顱CT提示陳舊性腔梗或白質疏鬆並不是溶栓禁忌的條件，但70歲以上老年人影像學提示有陳舊腔梗或白質疏鬆，由於他們可能伴有腦小動脈病，rt-PA溶栓後SICH危險性會增高。　　 高齡、高血壓、糖尿病、高血脂等均可造成小動脈病變，從病理學角度分析，這些有腦小動脈病變者，在急性缺血狀態下，容易有微出血伴隨，特別是伴有陳舊梗死竈或微小腔隙存在，繼發出血的可能性較大。反之，沒有小動脈病變者，小血管結構相對完好，微出血的機會少，溶栓風險小。　　2.溶栓後血栓復發問題　　 缺血性卒中超早期溶栓治療被認爲是理想的抗栓治療手段，成功的病例溶栓後1小時即可戲劇性見效。問題在於溶栓成功後，12小時內出現複發性腦梗死，有學者稱之爲“復栓”。如何避免“復栓”的發生是臨牀極爲關注的問題。有研究提示心肌梗死溶栓成功後約20%（5%-30%）復發，腦梗死“復栓”比例尚未見報道。　　 國內常用尿激酶（UK）靜脈溶栓。UK的半衰期約14±6分鐘，入血後它直接作用於纖溶酶原，纖溶酶原主要溶栓機制是溶解血栓成分中的纖維蛋白，半衰期過後UK迅即被清除出血液，但其溶栓和抗凝作用仍可繼續維持6-8小時，此時發揮抗栓作用的機理是：(1)被UK作用激活的纖溶酶原仍在起作用；(2)由於血栓生成，體內纖維蛋白原已被消耗，使纖維蛋白原的降解物增加，使體內出現暫時的“去纖維蛋白原血癥”狀態，恢復含量尚需一定的時間；(3)由於血栓造成抗纖維蛋白溶酶的消耗，使纖維蛋白溶酶相對活躍；(4)由於纖溶酶原作用使血小板質量減低。由於血小板不易被尿激酶溶解掉，6-8小時後，在富含血小板的陳舊斑塊處可能會重新形成血栓。這種新鮮血栓容易使開放的血管再閉塞。隨着溶栓過程的結束，體內纖溶活性消失，此時凝血過程又重新啓動，導致新血栓形成。這就是爲什麼溶栓成功再梗塞往往發生於6-8小時後。　　Maiza等發現rt-PA的溶栓效果與豆紋動脈是否閉塞有關。豆紋動脈不受累者，溶栓後效果良好率爲85%，若豆紋動脈閉塞，溶栓後效果良好率僅爲45%。　　3.溶栓治療中發生低灌流性腦梗死問題　　 低灌流性腦梗死包括交界區梗死或稱分水嶺性腦梗死，約佔缺血性梗死的10%。經典的例子是先有顱外動脈狹窄或頸內動脈閉塞，這時若發生全身低血壓或局部缺血，就可導致低灌流損傷。此後，在大腦前、中、後動脈之間的交界區會逐漸出現腦梗死。短時間迅速降壓易導致低灌流性腦梗死。　　 急性卒中患者大多血壓反射性升高，此時血壓不主張快速積極降至平時理想的水平，而是在一週內維持在相對較高的水平。這是由於高血壓病人動脈血壓只要較平時降低30%以上，自動調節的能力會受到影響，腦血流量就會減少。有研究提示，就診當日血壓降低幅度不能超過：收縮壓30/舒張壓20mmHg，住院後24小時內迅速降壓者，若收縮壓降低超過30mmHg，舒張壓降低超過20mmHg，預後不良。收縮壓120-180mmHg，舒張壓80-105mmHg可以不用降壓藥，待脫水和病人安靜後可能緩慢降壓。腦出血、腦梗死、心肌梗死和心胸手術等患者由於血壓調控不合理或血容量不足容易造成低灌流性腦梗死。　　4.注意腦與全身血管的關係　　 心肌梗死、下肢血栓或肺栓塞者溶栓之前，應先行CT掃描了解顱內是否有陳舊性軟化竈。若發現腦內陳舊病竈，首次溶栓劑劑量不要太大，可用尿激酶75萬單位。伴有腦梗死的心肌梗塞患者溶栓時血壓不要降得太低（120-180/70-100mmHg），需要用硝酸甘油類藥物靜點擴冠治療心肌梗死時，爲防止低灌流，可同時應用小劑量多巴胺（0.3mg/小時）輸液泵注射