動脈粥樣硬化 __感謝醫學論壇

 2009年7月31日至8月1日，由中國病理生理學會動脈粥樣硬化專業委員會暨國際動脈粥樣硬化學會（IAS）中國分會主辦的第十次全國動脈粥樣硬化性疾病學術會議在內蒙古呼和浩特市召開。這是一次國際交流的學術盛會，雲集了國內外近千名學者，來自中國、英國、美國、加拿大、日本等國的衆多知名學者到會並作了專題報告。    會議以動脈粥樣硬化（AS）性疾病爲主題，融合基礎和臨牀多個相關學科，從動物實驗、基因克隆、人羣調查、循證醫學等多角度論述了防治AS及其相關疾病的措施。現將大會的部分精彩內容薈萃如下。    對氧磷酶（PON）抑制AS並促斑塊穩定    國外學者曾發現PON基因組具有AS保護作用。中國醫學科學院院長劉德培院士領導的研究小組對這一基因組進行了深入研究，明確了其作用機制，研究結果已於近期在《循環》（Circulation）雜誌發表。研究發現，PON家族能夠增強高密度脂蛋白（HDL）對低密度脂蛋白（LDL）的抗氧化保護能力，抑制血清細胞間黏附分子1（ICAM-1）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的活性，抑制活性氧的產生、炎症反應、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達和泡沫細胞的形成。研究證實，PON家族不僅能夠抑制AS形成，而且能夠穩定斑塊。    內質網應激（ERS）與心血管疾病    ERS是一種亞細胞水平的保護性反應，廣泛參與多種疾病的發病過程，是細胞應激的始動及共同環節。國家973項目首席科學家唐朝樞教授介紹了ERS的研究進展。ERS可誘導應激蛋白表達，抑制蛋白翻譯，激活核因子NF-κB、影響脂類代謝，調節Ca2+和氧化應激反應。通過轉基因等方法使內質網分子伴侶等高表達可能成爲保護細胞的重要策略。對ERS的深入研究將有助於揭示包括心血管疾病在內多種疾病的亞細胞機制，並尋找有效的防治措施。    日本AS心血管疾病預防指南經驗交流    日本的心血管事件發生率在亞洲國家處於較低水平，心血管疾病預防工作卓有成效。會議邀請日本動脈粥樣硬化學會主席伊藤（Toru Kita）教授介紹了日本《動脈粥樣硬化性心血管疾病預防指南》。該指南強調，LDL膽固醇（LDL-C）水平和代謝綜合徵是心腦血管事件的重要危險因素。在一級預防中，須根據其他危險因素對LDL-C控制目標進行分級管理，並配合生活方式的改善，必要時進行藥物干預。在二級預防中，對LDL-C的控制目標更爲嚴格，且須聯合生活方式的改善與藥物治療。    NOX與糖尿病及其併發症     還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX）是大多數非吞噬細胞活性氧簇（ROS）產生的主要來源，高糖狀態可過度激活NOX介導的氧化應激損傷，促進糖尿病及其血管併發症的發生發展。衛生部北京老年醫學研究所所長黎健教授就上述機制作了專題報告。遊離脂肪酸可作用於肝臟NOX3生成大量活性氧，導致糖原合成減少、糖異生增加，進而引發胰島素抵抗。LDL、極低密度脂蛋白可激活胰島β細胞中的NOX2，減少胰島素的合成和分泌，並通過誘導β細胞凋亡影響胰島素水平。內皮細胞中的NOX4是血管系統活性氧的主要來源，高血糖進一步增加NOX4的表達和活性，引發炎症反應和內皮細胞凋亡。    血小板在血栓形成與AS中的重要作用     加拿大多倫多大學聖麥可醫院倪合宇（Heyu Ni）教授報告了其所在實驗室在血小板相關領域的新成果。他們研究發現，在纖維蛋白原缺失的情況下血小板仍然可以聚集，這種不穩定血栓也可能解釋靜息狀態下發生的某些血管事件。除參與血栓形成外，血小板同樣會對炎症、免疫應答和AS的進展產生影響。血漿纖維蛋白原在血栓形成中起到雙向調節作用，其他分子如β3整合素受體在血栓形成過程中也有調節作用。纖維蛋白原可以快速應答炎症反應，並促進血小板的P選擇素表達，這可能在AS和血栓形成中起重要作用。    易損斑塊研究現狀    易損斑塊破裂和血栓形成是發生臨牀事件的原因，斑塊的穩定性對心血管事件意義重大。山東大學醫學院院長張運院士在報告中明確了炎症所致調節斑塊膠原代謝的細胞信號通路異常，是斑塊易損的主要分子生物學機制。他還介紹了應用內皮損傷、高脂餵養、基因轉染、應激刺激等建立斑塊易損動物模型的方法，報告了檢測易損斑塊的新方法――斑塊三維應變和冠脈細胞因子濃度梯度。其中斑塊三維應變的新方法顯著優於傳統的觀察及預測指標，爲研究頸動脈斑塊的彈性力學和檢出缺血性卒中高危患者提供了無創新方法。另外，他還介紹了易損斑塊治療的一些新靶點及穩定斑塊的藥物。    冠心病介入治療與炎症    經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已在臨牀廣泛應用，但PCI可引發機體出現明顯的炎症反應，炎症反應又是冠脈再狹窄的重要機制。中國醫學科學院阜外心血管病醫院李建軍教授首先提出，C反應蛋白（CRP）不僅是炎症反應標誌物，也是冠心病的重要致病因子。這一學說在業內引起廣泛關注，近期發表的薈萃分析進一步證實了CRP水平對冠心病預後的預測作用。臨牀研究證實，具有抗炎作用的藥物洗脫支架較裸金屬支架可顯著降低再狹窄發生率，直接置入可最大程度地發揮優勢。    腎素血管緊張素系統對AS的重要作用     美國心臟學會AS、血栓及血管生物學委員會前主席阿蘭・多爾蒂（Alan Daugherty）教授的研究小組發現，血管緊張素肽與AS存在一種制衡關係。高膽固醇血癥增加試驗小鼠的血漿血管緊張素肽水平，血管緊張素Ⅱ受體缺失則降低AS病變程度。腎素抑制劑和血管緊張素均能抑制AS形成，且獨立於其降低收縮壓的作用。血管緊張素Ⅱ產生途徑中的所有組成部分都影響AS斑塊形成。    AS氧化應激研究中的新發現     上海復旦大學金惠銘教授在報告中論述了過氧亞硝基陰離子（ONOOˉ）自由基損傷細胞的機制，並介紹了基因毒應激和氣體抗氧化劑（包括H2、H2S）等新學說和研究成果。ONOOˉ通過線粒體途徑和多聚二磷酸腺苷（ADP）核糖多聚體（PARP）途徑影響細胞能量代謝，直接或間接損傷細胞。基因毒應激泛指由於各種原因損傷DNA引發的應激反應。目前關於氧化應激程度與基因毒應激啓動的關係及對各種炎症途徑效應的研究還較少，從氧化應激角度深入研究基因毒應激，將有助於進一步推進對AS氧化機制的認識。     熱點聚焦 抗氧化論壇    在抗氧化論壇上，與會專家與代表們共同探討了動脈粥樣硬化性疾病的病理機制，並對臨牀治療提出展望。脂源性學說曾經是AS形成的主要學說，然而臨牀研究顯示，經積極降脂治療，仍有約70%AS患者發生臨牀事件。越來越多的研究證實，氧化LDL（ox-LDL）在AS的發生發展過程中佔核心地位，是AS進展及發生臨牀事件的預測因素。氧化應激則是斑塊破裂的重要原因，對心血管事件產生關鍵影響。因此氧化應激或ox-LDL成爲了臨牀干預的重要靶點。抗氧化應激藥物預防治療心腦血管疾病的效果正不斷得到循證醫學的證實，抗氧化治療將在AS的疾病防治工作中發揮更重要作用。