老年人甲亢性心臟病

1  疾病概述     甲狀腺功能亢進心臟病(甲亢心)是由於甲狀腺病態地分泌過量的甲狀腺激素對心臟直接毒性作用或間接影響而引起的心律失常，心臟擴大，心力衰竭、心絞痛等一系列症狀和體徵的一種內分泌紊亂性心臟病。發病人數女多於男，男女之比爲1∶4～1∶6，然而大約有70%的老年甲亢患者從心血管系統症狀爲首發或主要的臨牀表現。近年隨着人口老齡化，發病率有上升趨勢。      2  疾病描述     甲狀腺功能亢進心臟病(甲亢心)是由於甲狀腺病態地分泌過量的甲狀腺激素對心臟直接毒性作用或間接影響而引起的心律失常，心臟擴大，心力衰竭、心絞痛等一系列症狀和體徵的一種內分泌紊亂性心臟病。      3  症狀體徵     甲亢臨牀表現包括：T3、T4 分泌過多症羣，甲狀腺腫大和眼徵3 個方面，但在老年人中，甲亢的表現多不典型，往往以某一特殊表現而就診，易被誤診。 3.1  老年甲亢心的典型臨牀症狀 3.1.1  高代謝症羣
    由於T3、T4 分泌過多導致糖、脂肪、蛋白質三大營養物質代謝亢進，氧化加速，產熱和散熱均明顯增多，病人常出現怕熱多汗、皮膚溼潤，以手、足掌、背、胸、腋下等部位明顯，可伴有低熱，同時由於能量消耗較多，蛋白質分解代謝加速引起負氮平衡，導致肌肉等組織過多消耗而出現消瘦，病人常訴疲乏無力，體重減輕。約80%老年甲亢患者有體重減輕，常爲首發症狀。 3.1.2  心血管系統症狀
    竇性心動過速是老年甲亢的常見表現，通常爲90～120次/min，且夜間也持續存在，休息和一般鎮靜劑難以緩解，是本病的特徵之一，但約40%老年甲亢患者的心率＜100 次/min。是由於舒張期除極速率增加和竇房結細胞中動作電位間期縮短所致，心動過速的程度通常與疾病的嚴重程度成正比。病人自訴心悸、氣急、胸悶、活動時加重。     ①心律失常，以過早搏動最常見，房性、室性、交界性均可發生，尤以房性期前收縮多見，有時呈陣發性或持續性房顫和房撲，偶見房室傳導阻滯，在老年病人中，心房顫動和傳導阻滯相對常見，隨着增齡，甲亢引起房顫的發生率增高，60 歲以上的甲亢，房顫發生率爲25%，有學者建議對老年新發生的房顫都應考慮排除甲亢的可能。此外，老年人甲亢合併緩慢性心律失常也不乏報道，包括顯著竇性心動過速、竇性靜止，竇房阻滯和程度不同的房室傳導阻滯，極個別發生反覆暈厥或先兆暈厥，甚至有因嚴重的竇房結功能減退或完全性房室傳導阻滯而植入心臟起搏器者。甲亢患者出現緩慢心律失常的原因不明，可能是自身免疫性炎症改變累及傳導系統所致。該類緩慢心律失常經抗甲狀腺藥物治療使甲功恢復正常後，竇房結和房室傳導功能可恢復正常，因此，對臨牀上不明原因的病竇綜合徵和房室傳導阻滯，應考慮甲亢心這一少見原因，以避免不恰當的安置永久性人工心臟起搏器。     ②心臟擴大及心力衰竭：甲亢心早期形態改變爲肺動脈段突出，心左緣變直、心臟增大以左心室爲多見，也可單純右心室肥大及全心肥大，稱爲“甲亢肥大性心肌病”，老年甲亢患者，若因病程長，病情控制不佳，則甲亢心臟擴大易發展爲心力衰竭，老年甲亢患者充血性心力衰竭的發生率爲10%～25%，伴心房纖顫者比竇性心律者心力衰竭發生機率高4 倍，但甲亢時，由於肺動脈壓及右室內壓明顯升高，故易發生右心衰竭，單純左心衰竭，肺水腫少見。     ③缺血性心臟病：甲亢病人冠狀動脈供血不足的發生率約爲10%～20%，表現爲心絞痛和心肌梗死，其中以合併心絞痛居多，合併心肌梗死少見，甲亢性缺血性心臟病，冠脈造影正常，隨甲亢的治癒可完全恢復。     ④甲亢性心臟病的可能機制有：A.心動過速，心肌氧耗增加，心肌肥大使心肌血液供需不平衡。B.心動過速致舒張期縮短，舒張壓降低，導致冠狀動脈供血不足。C.心臟自主神經系統功能失調，副交感神經對心肌的抑制作用減弱，致冠狀動脈痙攣及乳酸堆積過多。D.微血管栓塞、微循環障礙。 3.1.3  甲亢心除具有心臟方面的症狀外，還可伴有消化系統、血液系統及精神神經系統等不典型症狀。     ①消化系統：食慾亢進，但體重明顯減輕是甲亢的特徵之一，但老年患者，食慾亢進者不到1/4，相反1/3～1/2 的病人厭食，並伴有其他胃腸症狀，如腹痛、噁心和頑固性嘔吐，老年人也可有便祕。     ②精神神經系統症狀：T3、T4 作用於神經系統常使病人神經過敏，易於激動，煩躁多慮等，但老年有上述症狀者僅佔25%，相反甲亢的老年人都表現爲寡言、嗜睡、抑鬱和神情淡漠，並顯得衰老，甚至惡病質，這種情況通常稱之爲“淡漠型甲亢”。     ③血液系統：多數甲亢病人的紅細胞計數大小，形態正常，血紅蛋白濃度正常，而中性白細胞常降低，有時可低於3.0×109/L，但淋巴細胞絕對值、百分比和單核細胞增多；而血小板壽命縮短，皮膚易出現紫癜。     ④肌肉骨骼系統：臨牀表現爲急性和慢性肌病，病人主訴軟弱無力，行動，尤其是登樓、蹬位起立、連續梳頭和從高架取物等動作困難，老年人也偶有以週期性癱瘓爲首要表現的。同時由於全身代謝亢進，骨骼中蛋白基質不足，從而導致骨質疏鬆，尤其對年齡大的已停經女性病人，骨質疏鬆可更加明顯，增加骨折發生的危險性，少數病人可發生病理性骨折，尤其是椎體壓縮性骨折和股骨頸骨折。     ⑤甲狀腺腫：甲狀腺腫是甲亢病人的主要臨牀表現之一，但不少老年患者甲狀腺腫大常不明顯。老年甲亢心病人大多數具有上述典型及不典型症狀，無症狀者少見，目前尚無報道。 3.2  老年甲亢性心臟病的體徵 3.2.1  典型體徵
    心前區衝動增強，第一心音響亮，肺動脈第二音亢進，第三心音出現，偶可聞及收縮期喀喇音。房顫病人心音強弱不等，節律絕對不整，脈率不少於心率。心臟擴大。 3.2.2  不典型體徵
    過早搏動，心動過速。      4  疾病病因 4.1  遺傳因素
    遺傳缺陷是GD 發病的基礎。     其依據是： 4.1.1  本病的家族聚集性十分明顯。 4.1.2  同卵雙生兒中相繼患病的共顯率爲30%～60%，異卵者3%～9%。 4.1.3  病人本身或其家屬常同時或先後發生其他自身免疫性甲狀腺疾病，如橋本甲狀腺炎，或其他自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、重症肌無力、類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡、特發性血小板減少性紫癜、惡性貧血和萎縮性胃炎等(表1)。 4.1.4  HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DR5、尤其是HLA-DQβW2 及HLA-DR3-DQA1*0501-DQB*0201 與GD 密切相關。 4.1.5  IgG 重鏈同種異型決定族基因位點Gm 在GD 患者中出現的頻率明顯高於正常人羣。但是，本病的遺傳方式迄今仍不清楚。遺傳因素作用的結果可能是抑制性T 細胞(Ts)功能缺陷。  4.2  自身免疫
    免疫異常是GD 發病的關鍵。     業已證實，GD 患者體內存在體液免疫與細胞免疫的異常，其中，甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TSAb)是GD 發生發展的主要原因。 4.2.1  體液免疫異常
    GD 患者血中可檢出非甲狀腺特異性抗體及甲狀腺特異性抗體，前者包括抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗淋巴細胞抗體、抗胰島細胞抗體、抗腎上腺細胞抗體及抗胃壁細胞抗體等。這些非特異性抗體只是GD 的一種表象，與GD 的發病並無直接關係。甲狀腺特異性抗體包括甲狀球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺激素抗體、鈉/碘轉運體(NIS)抗體、TSH 受體抗體(TRAb)及甲狀腺刺激免疫球蛋白(TGI)等。後兩類抗體在GD 發病機制中起重要作用。自1965 年Adoms 及Purves 發現並命名GD 血清中長效甲狀腺刺激物(LATs)後，人們對其功能、性質及與GD 的關係作了深入研究。現已確認，LATs 及其類似物同屬於一類異常的免疫球蛋白，主要由甲狀腺內的淋巴細胞產生，一般屬於IgG，統稱爲TRAb。它分爲刺激型及阻斷型兩類，前者稱爲TSAb，後者以甲狀腺刺激阻斷抗體(TSBAb)爲代表，TRAb 尚可抑制TSH 與其受體結合，基於這一原理檢出的抗體稱爲TSH 結合抑制免疫球蛋白(TBII)。事實上，TBII 包括2 個亞型，其一與TSAb 作用一致，另一種具有TSBAb 的活性。GD 患者體內可同時存在刺激型及阻斷型抗體，其活性的消長是甲亢與甲減相互轉變的原因之一。TGI 在GD患者體內有較高的檢出率，此抗體與甲狀腺腫大的發生密切關聯。 4.2.2  細胞免疫異常
    GD 患者體內出現自身抗體與B 淋巴細胞的調節異常有關。研究發現，GD 患者血中活化T 細胞，即HLA-DR＋T 細胞數目增多，其外周和(或)甲狀腺內Ts 細胞數量減少，輔助性T 細胞(Th)與Ts 比值升高，患者血循環中或甲狀腺內NK 數量及功能呈現明顯變化。此外，GD 患者體內尚存在γ-干擾素、白介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、IL-13、IL-15 和IL-18 等多種細胞因子含量的異常。這些因素對GD 的發生及延續有重要意義。 4.2.3  HLA-DR 抗原的異常表達
    GD 患者甲狀腺細胞可異常地表達HLA-DR 抗原。以往認爲，這類甲狀腺細胞可作爲抗原提呈細胞，將自身抗原呈遞於淋巴細胞，並誘導自身抗體的生成。近年，有人對此提出質疑，認爲HLA-DR 抗原的異常表達可能是一種繼發性現象，對機體起到保護作用，能夠阻斷GD 的進一步發展。 4.2.4  黏附分子異常
    GD 患者血中可溶性細胞間黏附分子(sICAM)、血管細胞黏附分子(VCAM)和選擇素等多種免疫因子含量增多，病人甲狀腺細胞亦可表達ICAM、淋巴細胞功能相關抗原(LFA)等。然而，黏附分子的異常是否繼發於甲亢，抑或是GD 的致病因素尚待進一步研究。 4.3  應激
     精神創傷、手術、外傷與分娩等應激因素在GD 的發生中起重要作用     應激導致腎上腺皮質激素急劇上升，進一步降低Ts 功能，使Ts/Th 比例失調，導致機體免疫應答反應增強。此外，應激狀態下交感神經系統過度活化，後者直接或間接引起甲狀腺激素合成及分泌異常。 4.4  感染
     感染可導致正常人體細胞破壞和抗原的釋放，誘導HLA-DR 抗原表達及多種細胞因子的產生，進而促發GD。     某些腸道細菌如耶爾森菌與TSH 受體有共同抗原決定族，當其感染時，可產生類似於TRAb 的自身抗體和(或)抗TSH抗獨特型抗體，由此引起GD 的發生。 4.5  細胞凋亡
    GD 患者體內的IgG 能夠調節甲狀腺細胞中Fas 蛋白的表達及其介導的細胞凋亡。     甲狀腺刺激性抗體可通過抑制Fas 誘導的細胞凋亡參與GD甲狀腺腫的發展過程，而阻滯性抗體則通過抑制TSH 作用，增加對Fas 介導的凋亡的敏感性，導致橋本甲狀腺炎(HT)甲狀腺的破壞或萎縮性甲狀腺炎患者中甲狀腺的萎縮。另一方面，GD 和HT 患者體內可溶性Fas(sFas)的血清濃度存在異常，這是一種因剪切異常缺乏跨膜區域的Fas，可阻斷Fas 介導的細胞凋亡。GD 甲亢期時sFas 增加，GD 緩解期和HT 甲狀腺功能正常時降低，而在HT 甲減期和無痛性甲狀腺炎甲亢期時保持正常。並且，sFas 數值與GD 甲狀腺刺激性抗體活性相關聯。這一結論提示，GD 患者Fas 剪切變異體表達的增加、正常Fas 的減少，能通過防止甲狀腺細胞凋亡，增加自身反應性B 淋巴細胞產生甲狀腺刺激性抗體，從而促進甲狀腺生長。與此相反，HT 中sFas 的減少意味着正常Fas 的表達增加，因而通過增加細胞凋亡導致甲狀腺受損。      5  病理生理 5.1  甲狀腺素對心臟的作用      心肌細胞膜內側面有甲狀腺兒茶酚胺受體，甲亢時過多的甲狀腺素可使心肌內三磷腺苷(ATP)和肌酸磷酸含量減少，據研究T4有直接的正性肌力作用，同時可使腺苷酸環化酶活性增強，與T4 共同作用加強心肌收縮力，提高心肌兒茶酚胺作用和敏感性，還能抑制心臟單胺氧化酶活性，在過多的甲狀腺素作用下，心肌平滑肌細胞膜慢鈉-鈣通道激活，產生正性變力作用及變時作用，以上共同作用的結果可使心動過速，心排血量增加。 5.2  心肌代謝的改變      現已知甲狀腺素通過改變蛋白質的合成作用於心髒，甲亢時過多的甲狀腺素加速心肌代謝和耗氧過程，在氧化中釋放出的能量不能以高能磷酸鍵形式儲存，而以熱能形式散發。這種氧化磷酸化分離引起心肌內分解代謝增加，合成代謝抑制，導致三磷腺苷和肌酸含量不足，糖原和蛋白質合成減少，每次心肌興奮-收縮耦聯反應時，更多的熱能被釋放，心肌做功效率不高。 5.3  血流動力學改變      甲亢時過多的甲狀腺使代謝亢進，皮膚毛細血管擴張，血管容量增加，加上微循環中動靜脈分流的建立，迴心血量增強，導致心排血量顯著增加。甲亢病人每搏輸出量，平均收縮期射血率、室壁縮短率和冠脈血流率均增加，而收縮射血間期和射血前期均縮短，脈壓差增寬，體循環阻力降低，靜脈迴流量增加，肺動脈及右心室壓力顯著增加，心肌耗氧量增加，持續超負荷可使心臟擴大，產生心肌衰竭，因右室心肌儲備能力小，所以甲亢多先出現右心衰竭，另外過多的甲狀腺激素可使心肌細胞膜上Na+/K+-ATP 酶活性增強，促進Na+外流，K+內流，影響心肌細胞電生理，尤其是使心房肌細胞動作電位時程縮短，電興奮性增高，易致房顫等心律失常，同時，甲亢時心肌代謝氧化磷酸化分離，心肌對缺氧敏感性增高，易致冠狀動脈痙攣，而引起心肌缺血。      6  診斷檢查 6.1  診斷
    首先要符合甲亢的診斷，除有臨牀症狀和體徵外，實驗室檢查十分重要，尤其在不典型老年甲亢病人，除T4、遊離T4、T3 和遊離T3 增高外，TSH 水平低下甚至測不出，是診斷甲亢的重要指標。在甲亢的基礎上發生下列1 項或1 項以上的心臟異常，又排除了其他原因引起者，並在甲亢控制後，下列心臟異常消失者，可診斷爲甲亢性心臟病。     ① 明顯的心律失常(陣發性或持續性心房顫動，頻發房性期前收縮或束支傳導阻滯等)。     ② 心臟增大(一側或雙側)。     ③患甲亢後發生心絞痛或急性心肌梗死。 6.2  實驗室檢查   6.2.1  血常規
    白細胞總數減少，淋巴細胞絕對值和百分比增高，紅細胞、血紅蛋白大多正常。 6.2.2  血糖
    空腹血糖多正常，而餐後或口服葡萄糖耐量試驗時血糖峯值增高，甚至呈類糖尿病型，血漿胰島素也增高，但胰島素分泌無明顯延遲現象與甲狀腺既增加周圍組織對葡萄糖的利用，又促進糖原分解和加速腸道葡萄糖的吸收有關。 6.2.3  血脂
    甲亢時膽固醇和三酰甘油的合成和分解均增強，分解多於合成，故膽固醇常偏低，三酰甘油也可稍低。 6.2.4  基礎代謝率測定
    基礎代謝率是指人體在禁食14～16h 後，絕對靜臥和環境溫度在16～20℃的條件下，每小時每平方米體表面積所產生的熱量，正常值爲－10%～＋15%，95%甲亢患者高於正常，其增高程度與病情輕重一致。臨牀上以＋15%～＋30%爲輕型，＋30%～＋60%爲中型，＞＋60%爲重型，但測定時應排除其他影響因素如發熱、心肺功能不全，惡性腫瘤及貧血等。臨牀常見下列公式     計算：方法禁食12h，睡眠8h 後清晨靜臥時測脈率和血壓，再用公式計算：基礎代謝率(%)＝(脈率＋脈壓差)－111基礎代謝率(%)＝0.75×[脈率＋(0.74×脈壓差)]－72 6.2.5  甲狀腺功能測定     ① TT4(血清總甲狀腺素)的測定不受食物及藥物中含碘的影響，但受TBG(血清甲狀腺素結合蛋白)的影響，隨TBG 的增加或降低而增高或降低。而TBG 受雌激素、妊娠、病毒性肝炎等因素影響而升高，受雄激素、嚴重肝病、低蛋白血癥的影響而下降。TT4 在許多急慢性疾病時由於T4 在外周組織轉化爲T3 減少，也可形成高TT4 血癥，但此時甲狀腺功能正常，如全身感染性疾病，心肌梗死、肝腎功能不全及惡性腫瘤等，故TT4 升高不能作爲甲亢的肯定診斷依據。     ② TT4(血清總三碘甲狀腺原氨酸)用放射免疫法(RIA)測定，也受TBG 的影響。正常值爲100～150μg/dl，甲亢發生早期往往T3 增高較早且快，較T4 更爲敏感，且對T3 型甲亢的診斷有意義，在甲狀腺功能正常的老年人，T3 值一般正常或降低，故T3 增高很可能是甲亢。     ③ FT4(血清遊離T4)和FT3(血清遊離T3)：血中甲狀腺素絕大部分與以TBG爲主的血清蛋白結合而呈非遊離狀態，而遊離甲狀腺素含量很少，FT4 僅佔總T4的0.03%，FT4 僅佔總T3的0.3%。遊離甲狀腺素的測定不受TBG 的影響，直接反映甲狀腺功能狀態，其敏感性和特異性均明顯高於總T3(TT3)和總T4(TT4)，是反映甲狀腺功能狀態最敏感最有價值的指標。成人正常值，RIA(放射免疫法)FT49-25pmol/L，FT3 3-9pmol/L，甲亢病人顯著增高，診斷符合率均高於TT3 和TT4，對甲亢診斷的符合率高達100%。     ④ TSH(促甲狀腺素)測定：甲狀腺功能改變時，TSH 的波動較T3、T4 更迅速而顯著，故血中TSH 是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標，甲亢時，反饋抑制TSH 釋放，用IRMA(免疫放射法)測定TSH 正常值爲0.4～3.0mU/L 或0.6～4.0mU/L，最近採用單克隆抗體免疫放射法(TSH-IMA)測定TSH 發現，甲亢，甚至亞臨牀甲亢時，TSH 就降低，是診斷甲亢最敏感的指標。但必須指出，不論TSH測定的靈敏度多高，都必須結合臨牀和其他甲狀腺功能檢查才能作出正確診斷，預後判斷和治療決策，而TSH 增高一般可除外甲亢的診斷。 6.2.6  TRH(促甲狀腺激素釋放激素)興奮試驗
    甲亢時血T3、T4 增高，對垂體TSH細胞有抑制作用，故TSH 不被TRH 興奮，如靜脈注射TRH 400μg 後TSH 有升高反應，可排除本病，如TSH 不增高則支持甲亢的診斷，同時還見於亞臨牀甲亢，甲狀腺功能正常性突眼症和垂體病伴TSH 分泌不足，TSH 不敏感綜合徵，TSH 瘤等，故診斷時需注意，該試驗在體外測定TSH，無需將核素引入體內，副作用小，對老年冠心病或甲亢心病人更爲安全，基本取代T3抑制試驗。由於近年來隨着TSAB、UTSH 等檢測方法的推廣，TRH 興奮試驗也有被替代的趨勢。      7  其他輔助檢查   7.1  甲狀腺核素顯像