糖尿病調脂藥物治療的循證醫學

     糖尿病患者發生心血管疾病的風險較非糖尿病個體高2.6～5.2倍,無心肌梗死(心梗)歷史的糖尿病患者發生心梗的概率與有1次心梗歷史的非糖尿病患者再次發生心梗的概率一樣高。其原因除血糖的影響因素外,與糖尿病脂代謝的異常有明顯的關係。因此,預防糖尿病患者大血管病變發生的措施之一就是調脂治療。美國糖尿病協會(ADA)提出糖尿病血脂控制目標爲:低密度脂蛋白(LDL-C)控制的基本目標是<2.6 mmol/L;對於40歲以上的糖尿病患者,不管其基線LDL-C水平如何,使用他汀類藥物使LDL-C降低30%～40%;對於40歲以下的糖尿病患者,已經通過糾正不良生活習慣但血脂水平未達標,同時伴有其他心血管危險因素,可使用調脂藥物;對於已經有冠心病的糖尿病患者,使用他汀類藥物使LDL-C降低30%～40% ,或使用大劑量他汀類藥物使LDL-C降到1.8 mmol/L以下。甘油三酯(TG)水平應控制在< 1.7 mmol/L,男性高密度脂蛋白(HDL-C) > 1.15 mmol/L, 女性HDL.C >1.30 mmol/L。
    1　他汀類藥物
    1.1　阿託伐他汀(Atorvastatin) 　一項多中心、隨機雙盲安慰劑對照臨牀試驗阿託伐他汀糖尿病協作研究(CARDS),是第一個專門針對2型糖尿病患者的心血管事件一級預防試驗,入選的2 838例糖尿病患者平均基線LDL-C爲3.0 mmol/L,且無確定的心血管疾病,隨訪3.9年,阿託伐他汀組患者LDL-C水平平均降至2.0 mmol/L,急性冠脈事件降低36% ,冠脈血運重建降低31% ,腦卒中降低48%。同樣是預防2型糖尿病心血管事件的阿託伐他汀預防2型糖尿病患者心血管終點事件研究(ASPEN),也是一項隨機安慰劑對照的國際多中心試驗,目的是觀察以前有心梗或介入治療歷史,且LDL - C水平低於3.6 mmol/L,或不伴有心梗或介入治療歷史,LDL - C水平低於411 mmol/L的2型糖尿病患者,使用阿託伐他汀對心血管終點事件的預防作用,結果主要終點事件(心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性腦卒中、血管重建術、冠脈搭橋術、心臟停搏復甦等事件)發生率(13.7% )低於安慰劑組(15.0% ) ,差異無統計學意義( P = 0.34) ;一級與二級預防亞組分析主要終點事件發生率均無統計學意義。盎格魯一斯堪的那維亞心臟終點研究―――降脂目標試驗(ASCOT-L IA)納入10 305例沒有冠心病但至少有3種心血管風險因素的高血壓患者,其中包括2 532例糖尿病患者。結果阿託伐他汀治療組發生重大心血管事件116 例(9.2%) ,安慰劑組發生151 例( 11.9% ) , 風險比是0.77,差異有統計學意義( P = 0.036) 。但由於糖尿病亞組阿託伐他汀組的冠脈事件的發生數量少,冠脈事件和腦卒中的減少無統計學意義( P = 0.14、P = 0.66) ,文章最後指出常規應用他汀類藥物治療是合理的,特別是對糖尿病史較長的老年患者。
    1.2 　洛伐他汀(Lovastatin ) 　AFCAPS/TexCAPS 研究是一項一級預防試驗,目的是觀察洛伐他汀對沒有冠心病的患者首次急性冠脈事件(心梗、不穩定心絞痛、猝死)的發生是否有預防作用。經過512 年隨訪,洛伐他汀組與安慰劑組比較,急性冠脈事件分別爲183和116 ( P < 0.01) ,心梗發生人數分別爲95和57 ( P =0.002) ,不穩定心絞痛發生例次分別爲87 和60 ( P =0.002) , 冠脈血管重建人次分別爲157 和106 ( P =0.001) , 冠脈事件的發生分別爲215 和63 ( P =0.006) , 心血管事件發生分別爲255 和194 ( P =0.003) 。糖尿病亞組分析顯示洛伐他汀使冠心病的危險減少43%。
    1.3　辛伐他汀( simvastatin) 　用來評價辛伐他汀對有冠心病患者的死亡率和致殘率影響的4S研究共納入4 444例有心絞痛或先前有心梗的患者,其中有202例糖尿病患者,隨訪5.4年,結果顯示:辛伐他汀組TC下降25%、LDL-C下降35%、HDL-C升高8%;安慰劑組死亡256例( 12%) ,辛伐他汀組死亡182 例( 8%) ,相對死亡風險比0170 ( P < 0.0003) ;安慰劑組有189例死於冠脈疾病(相對危險比是0.58) ,非心血管原因導致的死亡在安慰劑組是49例; 622例(28% )安慰劑組患者有1次或多次重大的心血管事件發生,辛伐他汀組爲431 例( 19% ) , 相對危險比爲0.66 ( P <0.00001) ;另外還減少了37%的心肌血管重塑。提示長時間應用辛伐他汀是安全的,且對冠心病是有效的。此後, 4S-擴展研究評估了辛伐他汀對正常糖耐量( n= 3 237) 、空腹血糖異常( n = 678) 和糖尿病( n =483)的治療作用,結果顯示:辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脈事件和血管重建手術顯著減少( P = 0.001、P= 0.005) ,總的死亡率和冠心病死亡率也減少( P =0.34、P = 0.26) ,但由於樣本量小,無統計學意義;顯著減少空腹血糖受損( IFG)患者主要冠脈事件( P =01003)和血管重建手術( P = 0.009) ,以及總的死亡率( P = 0.02 ) 和冠心病死亡率( P = 0.07 ) 。一項有5 963例糖尿病患者參加的心臟保護研究(HPS)結果顯示, 2 985例安慰劑組的糖尿病患者中, 有748 例(25.1% ) 發生主要血管事件,而2 978名辛伐他汀治療的糖尿病患者中,有601例(20.2% ) 發生主要血管事件,相對危險性下降了23% ( P < 0.0001) ;在1 981例合併冠心病的糖尿病患者中,辛伐他汀治療組325 例(33.4% ) 、安慰劑組381例(37.8% ) 發生主要血管事件;在3 982例非冠心病糖尿病患者中,辛伐他汀組276例(13.8% ) 、安慰劑組367例( 18.6% ) 發生主要血管事件。所有糖尿病患者,無論是否伴有冠心病,均從辛伐他汀治療中獲益。在超過5年治療期的HPS研究中,接受安慰劑治療的糖尿病患者發生主要血管事件絕對危險性爲25.1% , 接受辛伐他汀治療使其絕對危險性下降了4.9% ,相對危險性顯著下降了23% ( P <0.0001) 。在分組時巳伴冠心病及沒有冠心病的糖尿病患者,辛伐他汀治療使其絕對危險性分別下降了4.4% ( 37.8% vs 33.4% ) 及4.8% ( 18.6% vs13.8% ) 。
    1.4　普伐他汀( Pravasatin) 　CARE研究是普伐他汀對糖尿病和糖耐量異常患者心血管事件影響的研究,該研究納入了4 139例受試者,其中包括586例糖尿病患者(14.1% ) ,安慰劑組中的糖尿病患者的冠脈事件發生率(37% )高於同組的非糖尿病患者( 25% ) ;普伐他汀可使糖尿病患者冠脈重塑的相對風險下降32% ( P= 0.04) ,使糖尿病和非糖尿病患者的冠脈事件發生率分別下降25% ( P = 0.05) 、23% ( P < 0.001) 。受試者中還包括342例空腹糖耐量受損的患者,他們心梗的發生風險爲13%,高於空腹血糖正常者10% ,而普伐他汀可以降低這種風險( P = 0.05) 。結論是:糖尿病和空腹糖耐量受損患者冠脈事件的發生率會升高,普伐他汀能在一定程度上使之改善。L IP ID研究是一項觀察普伐他汀對冠心患者心血管事件的預防作用的隨機對照雙盲試驗,該試驗納入9 014例年齡在31～75歲的具有心梗或不穩定心絞痛歷史的患者,隨機給予普伐他汀或安慰劑,隨訪6.1年,結果顯示普伐他汀組和安慰劑組冠心病死亡率分別爲6.4%、8.7% ( P < 0.001) ,總死亡率爲11%、14.1% ( P < 0.001) ;普伐他汀使心梗的發生風險降低29% ( P < 0.001) ,冠心病或非致死性心梗的風險降低24% ( P < 0.001) ,中風風險降低24% ( P = 0.048 ) ,冠脈重塑風險降低20% ( P <0.001) 。提示普伐他汀可以降低有心梗或不穩定心絞主要終點事件發生率均無統計學意義。盎格魯一斯堪的那維亞心臟終點研究―――降脂目標試驗(ASCOT-L IA)納入10 305例沒有冠心病但至少有3種心血管風險因素的高血壓患者,其中包括2 532例糖尿病患者。結果阿託伐他汀治療組發生重大心血管事件116 例(9.2%) ,安慰劑組發生151 例( 11.9% ) , 風險比是0.77,差異有統計學意義( P = 0.036) 。但由於糖尿病亞組阿託伐他汀組的冠脈事件的發生數量少,冠脈事件和腦卒中的減少無統計學意義( P = 0.14、P = 0.66) ,文章最後指出常規應用他汀類藥物治療是合理的,特別是對糖尿病史較長的老年患者。
    1.2 　洛伐他汀(Lovastatin ) 　AFCAPS/TexCAPS 研究是一項一級預防試驗,目的是觀察洛伐他汀對沒有冠心病的患者首次急性冠脈事件(心梗、不穩定心絞痛、猝死)的發生是否有預防作用。經過5.2 年隨訪,洛伐他汀組與安慰劑組比較,急性冠脈事件分別爲183和116 ( P < 0.01) ,心梗發生人數分別爲95和57 ( P =0.002) ,不穩定心絞痛發生例次分別爲87 和60 ( P =0.002) , 冠脈血管重建人次分別爲157 和106 ( P =0.001) , 冠脈事件的發生分別爲215 和63 ( P =0.006) , 心血管事件發生分別爲255 和194 ( P =0.003) 。糖尿病亞組分析顯示洛伐他汀使冠心病的危險減少43%。
    113　辛伐他汀( simvastatin) 　用來評價辛伐他汀對有冠心病患者的死亡率和致殘率影響的4S研究共納入4 444例有心絞痛或先前有心梗的患者,其中有202例糖尿病患者,隨訪5.4年,結果顯示:辛伐他汀組TC下降25%、LDL-C下降35%、HDL-C升高8%;安慰劑組死亡256例( 12%) ,辛伐他汀組死亡182 例( 8%) ,相對死亡風險比0.70 ( P < 0.0003) ;安慰劑組有189例死於冠脈疾病(相對危險比是0.58) ,非心血管原因導致的死亡在安慰劑組是49例; 622例(28% )安慰劑組患者有1次或多次重大的心血管事件發生,辛伐他汀組爲431 例( 19% ) , 相對危險比爲0.66 ( P <0.00001) ;另外還減少了37%的心肌血管重塑。提示長時間應用辛伐他汀是安全的,且對冠心病是有效的。此後, 4S2擴展研究評估了辛伐他汀對正常糖耐量( n= 3 237) 、空腹血糖異常( n = 678) 和糖尿病( n =483)的治療作用,結果顯示:辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脈事件和血管重建手術顯著減少( P = 0.001、P= 0.005) ,總的死亡率和冠心病死亡率也減少( P =0.34、P = 0.26) ,但由於樣本量小,無統計學意義;顯著減少空腹血糖受損( IFG)患者主要冠脈事件( P =0.003)和血管重建手術( P = 0.009) ,以及總的死亡率( P = 0.02 ) 和冠心病死亡率( P = 0.07 ) 。一項有5 963例糖尿病患者參加的心臟保護研究(HPS) 結果顯示, 2 985例安慰劑組的糖尿病患者中, 有748 例(25.1% ) 發生主要血管事件,而2 978名辛伐他汀治療的糖尿病患者中,有601例(20.2% ) 發生主要血管事件,相對危險性下降了23% ( P < 0.0001) ;在1 981例合併冠心病的糖尿病患者中,辛伐他汀治療組325 例(33.4% ) 、安慰劑組381例(37.8% ) 發生主要血管事件;在3 982例非冠心病糖尿病患者中,辛伐他汀組276例(13.8% ) 、安慰劑組367例( 18.6% ) 發生主要血管事件。所有糖尿病患者,無論是否伴有冠心病,均從辛伐他汀治療中獲益。在超過5年治療期的HPS研究中,接受安慰劑治療的糖尿病患者發生主要血管事件絕對危險性爲25.1% , 接受辛伐他汀治療使其絕對危險性下降了4.9% ,相對危險性顯著下降了23% ( P <0.0001) 。在分組時巳伴冠心病及沒有冠心病的糖尿病患者,辛伐他汀治療使其絕對危險性分別下降了4.4% ( 37.8% vs 33.4% ) 及4.8% ( 18.6% vs13.8% ) 。
    1.4　普伐他汀( Pravasatin) 　CARE研究是普伐他汀對糖尿病和糖耐量異常患者心血管事件影響的研究,該研究納入了4 139例受試者,其中包括586例糖尿病患者(14.1% ) ,安慰劑組中的糖尿病患者的冠脈事件發生率(37% )高於同組的非糖尿病患者( 25% ) ;普伐他汀可使糖尿病患者冠脈重塑的相對風險下降32% ( P= 0.04) ,使糖尿病和非糖尿病患者的冠脈事件發生率分別下降25% ( P = 0.05) 、23% ( P < 0.001) 。受試者中還包括342例空腹糖耐量受損的患者,他們心梗的發生風險爲13%,高於空腹血糖正常者10% ,而普伐他汀可以降低這種風險( P = 0.05) 。結論是:糖尿病和空腹糖耐量受損患者冠脈事件的發生率會升高,普伐他汀能在一定程度上使之改善。L IP ID研究是一項觀察普伐他汀對冠心患者心血管事件的預防作用的隨機對照雙盲試驗,該試驗納入9 014例年齡在31～75歲的具有心梗或不穩定心絞痛歷史的患者,隨機給予普伐他汀或安慰劑,隨訪611年,結果顯示普伐他汀組和安慰劑組冠心病死亡率分別爲6.4%、8.7% ( P < 0.001) ,總死亡率爲11%、14.1% ( P < 0.001) ;普伐他汀使心梗的發生風險降低29% ( P < 0.001) ,冠心病或非致死性心梗的風險降低24% ( P < 0.001) ,中風風險降低24% ( P = 0.048 ) ,冠脈重塑風險降低20% ( P <0.001) 。提示普伐他汀可以降低有心梗或不穩定心絞痛歷史的患者冠脈事件的死亡率和總死亡率。
    1.5　血脂康　血脂康是一種天然複合他汀類調脂藥物。中國冠心病二級預防研究(CCSPS) 爲多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗,納入4 870例有心梗歷史的患者,其中包括591例糖尿病患者,平均隨訪4年。結果顯示:血脂康治療組冠脈事件較安慰劑組減少45% ,冠心病死亡減少31%,急性心梗減少56%,總死亡減少33%。與其他他汀類藥物的觀察結果相似。
    2　貝特類調脂藥物
    貝特類調脂藥物理論上糾正糖尿病血脂紊亂有很大優勢,與他汀類藥物比較,其在減少心血管事件和致死率方面的臨牀試驗不多,循證醫學的證據也遠不如他汀類藥物多,在一級和二級預防試驗中都能有效減少心血管事件的發生。
    2.1　吉非羅齊( Gemfibrozil) 　赫爾辛基心臟研究(HHS) 是一項使用吉非羅齊作爲一級預防的研究,納入4 081例中年男性患者,其中有135例2型糖尿病患者,這些患者的非高密度脂蛋白2膽固醇( TC 減去HDL-C的膽固醇,包括LDL-C及VLDL-C)的水平均>5.2 mmol/L,隨訪5年,糖尿病患者的心梗和因心臟原因死亡的發生率爲7.4% , 明顯比非糖尿病患者的3.3%高( P < 0.002) ,血脂的變化兩者無明顯差異;用吉非羅齊的糖尿病患者和用安慰劑的糖尿病患者比較,冠心病的發生減少68% ( 3.4% vs 10.5% ) ,由於樣本量小,無統計學意義。提示糖尿病是冠心病發生的獨立危險因素,吉非羅齊在某種程度上能降低糖尿病患者冠心病的發生風險。美國退伍軍人管理局高密度脂蛋白乾預研究(VA2H IT) 也把吉非羅齊作爲冠心病的二級預防研究,共納入2 531例男性冠心病患者,其中糖尿病患者627 例,他們的HDL-C ≤ 110 mmol/L、LDL-C≤ 3.6 mmol/L。採用雙盲對照研究,隨機給予吉非羅齊1 200 mg/d和安慰劑,平均隨訪5.1年,吉非羅齊組與安慰劑組比較, HDL-C水平升高6% , TG下降31% ,TC下降4% , LDL-C水平兩組無明顯差異;吉非羅齊組和安慰劑組的冠心病死亡、非致死性心梗和被證實的中風的發生率分別爲17.3%、21.7% ( P = 0.006) ;吉非羅齊使糖尿病患者主要終點事件的發生危險降低了24% ( P = 0.05) , 糖尿病患者中的危險減少與非糖尿病患者相似(24% , P = 0.009) 。研究證明吉非羅齊可以通過升高HDL2C和降低TG水平來減少冠心病患者的重大冠脈事件的發生風險。
    2.2　苯扎貝特(Bezafibrate) 　苯扎貝特梗死預防研究(B IP) 是一項前瞻性隨機雙盲對照研究,有3 090例曾患心梗或穩定性心絞痛受試者, 隨機分配使用苯扎貝特或安慰劑,平均隨訪6.2年,苯扎貝特組HDL-C升高18% , TG降低21% ,終點事件的發生率(13.6% )低於安慰劑組( 15.0% ) ,主要終點事件的累積概率減少了7.3% ( P = 0.24) ;亞組分析顯示基線TG水平較高患者(TG ≥ 2.2 mmol/L)主要終點事件的累積概率減少了39.5% ( P = 0.02) 。研究表明苯扎貝特可以有效改善脂代謝紊亂,減少心血管事件的發生,也能改善胰島素抵抗,而對於那些基線TG水平較高患者( TG ≥
    2.2 mmol/L)的主要終點事件的影響還需進一步證實。
    2.3　非諾貝特( fenofibrate) 　糖尿病動脈粥樣硬化干預研究(DA IS) 爲隨機安慰劑對照臨牀試驗,納入416例2型糖尿病患者,隨訪3年,非諾貝特治療組TG下降25% , HDL-C升高7% , TC降低10% , LDL-C降低6% ,冠狀動脈狹窄程度減少40% ( P = 0.017) ,心血管事件和死亡減少23%。非諾貝特干預和降低糖尿病事件( F IELD) 試驗是一項首次用非諾貝特專門針對2型糖尿病臨牀心血管事件爲終點的多中心隨機雙盲對照試驗。研究納入了9 795例年齡在50～75 歲2型糖尿病患者(其中2 131例患者有心血管疾病) ,結果非諾貝特組和安慰劑組的冠心病死亡和非致死性心梗分別是5.2% (256例)和5.9% ( 288例) ,無統計學意義( P = 0.16) ;非諾貝特組和安慰劑組總的心血管事件的發生率分別爲12.5%和13.9% ( P = 0.035) ;非諾貝特組非致死性心梗的發生減少24% ( P =0.010) ,冠脈血管重塑比率下降21% ( P = 0.003 ) 。在總致死率、胰腺炎、肺栓塞發生率方面,非諾貝特組比安慰劑組略高,但沒有發現其他嚴重的不良反應。最近的一項隨機對照雙盲試驗研究評估了他汀類藥物和貝特類藥物對糖尿病患者的有效性。該項系統評價的一級預防和二級預防納入幾乎所有國際多中心大型臨牀試驗。結果顯示:降血脂的效果,糖尿病和非糖尿患者相同;在一級預防中,他汀類和吉非羅齊使糖尿病患者重要的心血管事件的風險降低21% ( P <0.0001) ,使糖尿病患者羣降低23% ( P = 0.0003) ;在二級預防中,他汀類和吉非羅齊使糖尿病患者重要的冠脈事件風險降低21% ( P = 0.0005) ,使非糖尿患者羣降低23% ( P < 0.00001) 。雖然一級和二級預防降低的相對風險值相近,但它們的絕對風險在二級預防中是明顯高的。在一級預防中,糖尿病患者的重要冠脈事件風險是-0.02 ( -0.04～0, P = 0.1) ,非糖尿病患者風險爲-0.02 ( -0.04～-0.01, P < 0.00001) ;在二級預防中,糖尿病患者重要的冠脈事件風險是-0.07 ( -0.11 ～-0.03, P = 0.0003) ,非糖尿患者風險是-0.05 ( -0.06～-0.04, P < 0.00001) 。在二級預防中,他汀類和吉非羅齊使糖尿患者冠脈疾病死亡或非致死性心梗的風險降低22% ( P = 0.001) ,而非糖尿患者降低26% ( P <0.00001) ;使糖尿病患者心肌血管重塑風險降低30%( P < 0.0001 ) , 而非糖尿病患者降低23% ( P <0.00001) ;使糖尿病患者中風風險降低36% ( P =0.0008) ,而非糖尿患者降低22% ( P < 0.00001) 。在二級預防中絕對風險相差3倍。當用基線的風險校正後,不論是一級預防還是二級預防,糖尿病患者獲益更多。
    3　煙酸
    一項納入了146例伴血脂異常的2型糖尿病患者的隨機對照研究結果顯示,使用1000 mg /d煙酸的患者HDL2C增加了13%～19% ( P < 0.05) ,使用1500mg/d煙酸的患者HDL2C 增加了22% ～24% ( P <0.05) 、TG下降28% ～36% ( P < 0.05) 、TC 下降6.1% ( P < 0.05) 、LDL-C下降7.1% ( P < 0.05) ,約59%的安慰劑組的患者聯用了他汀類藥物,而煙酸組聯用他汀類藥物的患者佔40%。該研究指出,臨牀上不常規選用煙酸治療高甘油三酯血癥,而對混合性脂代謝紊亂不能耐受貝特類藥物的患者可以選用他汀類與煙酸聯合使用。美國FDA 1995～2005年的他汀類藥物和煙酸聯合應用的相關不良反應的統計資料顯示:他汀類藥物和煙酸聯合使用,與他汀類或煙酸單獨使用的不良事件發生率(包括致死、威脅生命的、住院、肝毒性、橫紋肌溶解)相似。洛伐他汀與煙酸聯用的嚴重不良事件發生率與單用洛伐他汀或煙酸相似,而比單用辛伐他汀或阿託伐他汀明顯減少。洛伐他汀與煙酸聯用的肝毒性和橫紋肌溶解的發生率與單用煙酸或其他他汀類藥物相似,而橫紋肌溶解的發生明顯少於單用辛伐他汀( P < 0.01) 。因此認爲他汀類藥物和煙酸聯合是有效的、安全的