慢性二尖瓣關閉不全的現代治療

關鍵詞：二尖瓣關閉不全 瓣膜病 MR 李廣鐮
    隨着診斷水平的提高以及心臟彩超的普及，越來越多的資料顯示在慢性左心功能不全的患者存在二尖瓣關閉不全（mitral regurgition,MR），其發生率高達43%～74%。MR的存在與心功能的惡化成級聯關係，MR越嚴重，其死亡率越高。資料顯示在左室收縮末徑和/或射血分數相同的患者中，合併MR的患者其生存率較無MR的患者明顯降低。故MR得到越來越多心血管醫生的關注。 
1  MR的病因及病理生理改變 
    二尖瓣解剖學上準確的名稱應爲二尖瓣裝置(mitral apparatus)或二尖瓣複合體(mitral complex)，由二尖瓣瓣葉、瓣環、腱索、乳頭肌、左心房肌和左心室肌共6個部分組成。二尖瓣的正常工作需要二尖瓣裝置本身各組成結構的密切配合才能完成，任何導致上述組成部分破壞的原因均可導致二尖瓣關閉不全。 
1.1  MR的分類   
    按照引起MR的不同疾病病因可分類爲：（1) 慢性風溼熱；(2) 二尖瓣脫垂；(3）感染性心內膜炎；（4）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；(5) 左心室擴張；(6) 結締組織疾病；(7) 馬凡式綜合徵； (8) 二尖瓣瓣環鈣化；(9) 先天性結構異常；(10) 嚴重外傷；(11) 左心房黏液瘤；(12) 人工心臟瓣膜瓣周漏；(13) 生物瓣穿孔或退行性變等。 
    MR也可以按照其病理生理髮展過程劃分爲：(1) 原發性MR:由於二尖瓣本身的組成部分如瓣葉、瓣環、腱索、乳頭肌等的破壞引起的關閉不全，可以由風溼性、遺傳性、二尖瓣脫垂、先天性、退行性等等原因引起；(2) 繼發性MR（也稱功能性）:由於左心室的損害，比如由於冠心病引起的缺血或心肌梗死後心室重構、或由於擴張性心肌病等等導致左心室擴張、乳頭肌功能不全、瓣環擴張從而引起相對性MR，在這種情況下，二尖瓣結構本身可無異常。 
    目前的觀點更傾向於按後者來進行MR的病因分類。 
    Carpentier根據病理改變將MR按瓣葉運動功能的不同分爲三型，I型：瓣葉運動正常，包括單純瓣環擴大和瓣葉穿孔等； Ⅱ 型：瓣膜脫垂，包括腱索和乳頭肌過長或腱索缺如等；Ⅲ 型：瓣葉運動受限，其中，Ⅲa爲瓣葉增厚，瓣下結構纖維化及鈣化，收縮及舒張均受限，多爲風溼性心瓣膜病導致；Ⅲb爲典型的由缺血性或特發性心肌病伴左心室擴張導致的瓣葉牽拉運動受限。 
1.2  MR的病理生理 
1.2.1  原發性MR 
    由於二尖瓣組成部分破壞而導致的MR可以使左心室的容量負荷增加，過多的容量在被左心室泵入主動脈的同時、也進入阻力較小的左心房，故MR並沒有升高收縮壓；嚴重的MR患者其收縮壓多在110mmHg左右，而在主動脈返流的患者其收縮壓可以達到約150mmHg。左室容量代表了機械負荷與重構關係。MR的患者有着獨特的心臟重構特點：代償期心臟重構表現爲半徑－厚度比增大以及心肌體重－心室容積比減少。這種以心室腔擴大爲主的重構導致左室容量增加，每搏射血量增加，前向血流的增加從而代償部分的返流損失以維持血壓。另外,相對更薄的左心室壁使舒張充盈增加。實際上此時的MR是一種舒張功能異常的心臟疾病。MR引起心室重構、心肌功能受損的同時也激活交感神經系統。無論是動物試驗還是臨牀研究均顯示MR患者存在交感活性過度激活，而過度激活的交感神經又參與了左室功能障礙進展的病理過程。 
    早期的重構使得心功能在一定程度上可以代償，此時患者可無臨牀症狀。失代償時，心搏量和射血分數下降，左心室舒張期末容量和壓力明顯增加，臨牀上出現肺淤血和體循環灌注低下等左心衰竭的表現。晚期可出現肺動脈高壓和全心衰竭。通常來說，慢性MR如果其返流分數＜0.4時，無論是動物還是人類都可以在較長時間內耐受，一旦返流分數超過0.5時，很容易出現心功能衰竭的表現。糾正返流減少左心室的容量負荷可以使原發性MR的病理生理過程得到逆轉。 
1.2.2  繼發性MR 
    相比於原發性MR的病理生理過程，繼發性MR的病理生理過程更爲複雜。心急梗死或擴張性心肌病使原本正常的瓣膜在關閉時有了縫隙，即使MR糾正了，原來的心肌病變仍然存在。在這種情況下，MR是扮演一個無辜的旁觀者的角色有如感染時的發熱，抑或是影響預後的一個加重因素呢？資料顯示，比較無MR、輕度(1-2級)、以及重度(3－4級)繼發性MR患者，其生存率呈下降趨勢。但對於這種結果，存在兩種不同的解釋：一方面認爲可能是MR引起的容量負荷增加、從而導致更嚴重的病理負荷；另一方面是則認爲是左室本身的功能惡化導致預後差，而MR僅是一種單純的左室功能惡化的表現。如果是前者、則MR是我們治療的靶點，如果是後者，則其無關重要。  
2  MR的治療 
2.1  藥物治療　 
2.1.1  原發性MR的藥物治療
    原發性MR的病理生理基礎爲返流，故減少返流分數（RF）就成爲一個主要的治療目的。衆所周知，血管擴張對急性MR可以有效降低RF，因爲血管擴張使前向血流增加從而減少返流，尤其是降低主動脈阻力及減少返流口的面積。然而藥物治療對慢性MR的效果卻不盡人意或者說是有爭議的。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)對減少動物或人的MR療效均無定論，再加上因爲沒有大型的臨牀試驗參考，所以二者皆不推薦用於MR的早期治療；當然一旦合併心衰，無論有無MR，ACEI或ARB都是受推薦的。β受體阻滯劑理論上應該有效，但在動物試驗只顯示有減少返流的趨勢，並沒有統計學意義。在MR的患者使用β受體阻滯劑有不同的結果，有的研究顯示可以減少返流，而也有資料顯示隨訪用藥2年後，28% 的患者返流減少，16%的患者返流增加，56%的患者沒有變化。故β受體阻滯劑是否有效還有待於更進一步的隨機試驗給予明確的答案。當然，對於合併高血壓的MR患者應該使用降壓藥物以降低血壓從而減少返流。當晚期出現心功能衰竭時可靜脈使用血管擴張劑，利尿劑以及洋地黃類藥物。 
2.1.2  繼發性MR的藥物治療
幾乎所有的繼發性MR患者都存在心功能不全，故繼發性MR患者均應得到正規的抗心衰治療，包括使用ACEI或ARB，β受體阻滯劑，利尿劑以及醛固酮系統拮抗劑等等。 
2.2  手術治療的原則 
2.2.1  原發性MR的手術治療 
    原發性MR所導致的後果源於瓣膜本身，屬機械性原因，故首當其衝應該設法去除機械原因DD即手術解除返流。手術時機的選擇視不同的臨牀情況有所不同。對於輕－中度返流的患者（返流分數＜0.5，或返流量＜60ml/心搏，或返流口面積＜4cm2），由於可以耐受較長時間，故症狀若無加重可暫緩手術，但需定期嚴密觀察臨牀症狀及左室功能受損情況。對於重度返流但尚無症狀且左室功能正常的患者，如無呼吸困難或夜間陣發性呼吸困難、左室功能短期內代償尚好的可以觀察，直到出現早期症狀或左室功能進展的證據。一般來說，嚴重的MR患者在2～3年內很可能出現臨牀症狀以及左室功能受損、房顫等，故很多中心認爲這種患者應該儘快手術，事實上，這也是AHA ,ACC及ESC的2006年及2007年對於心臟瓣膜疾病的治療指南中的IIA級適應症。對於左室功能正常而有症狀的患者，雖然左室功能是一個重要的決定指標，但在左室功能正常時，臨牀症狀對預後的決定意義也很大。Christophe關於術前症狀對術後生存率影響的研究顯示，術前NYHA分級越低的患者其術中死亡率越低，術後長期生存率越高；同時在左室射血分數相同情況下，臨牀症狀越重者（NYHA分級越高的）其生存率越低；至於爲何術前的症狀程度會影響術後結果其機制未明。對於左室功能受損（EF＜0.6或左室收縮末徑接近40mm）但無臨牀症狀的患者，手術預後仍較差，因此左室功能一旦達到上述指標時，無論症狀如何均應儘快手術。老年的MR患者，如果年齡＞75歲，其手術風險較高（死亡率約10%～30%），但如果實施二尖瓣修補術則術中死亡率（約3%～12%）及遠期預後有很大的改善。因此，雖然對於無症狀的伴左室功能正常的老年MR患者建議其手術並不是明智之舉，但一旦出現症狀，對其實施二尖瓣修補術也未嘗不可。
無論如何，對於原發性MR早期實施手術是可以明顯改善預後的。 
2.2.2  繼發性MR的手術治療 
    在嚴重的左室功能不全和擴張性心肌病的患者繼發性MR的發生率大約40%，這類患者的預後較差，3年的生存率約35%。由於繼發性MR繼發於左室的擴張，故在去除病因的同時行瓣膜修補或置換手術是否有效沒有定論。有研究比較單獨行心臟血管旁路移植（CABG）手術與CABG時同時行瓣膜修復術，結果顯示兩組的手術死亡率、中期（1年及3年）存活率以及後期心功能分級無顯著性差異。 
2.3  手術方式的選擇 
2.3.1  外科手術  
    從1956年Walton Lillehei實施第一例二尖瓣直視手術到1960年的瓣膜修復術到現在21世紀，50年過去了。 
    二尖瓣置換術(mitral valve replacement，MVP)曾是二尖瓣病變的主要手術方式。1983年Carpentier在美國胸心外科學會上發表了具有標誌性的論文，報道了成功實施 1 400 例二尖瓣成形術(mitral valve repair，MVR)的經驗，使MVR治療MR得到高度關注。近20年來，越來越多的研究資料顯示： 與MVP對比， MVR術後生存率明顯提高，左室功能明顯改善。如Antunes etal.(1992年)，Sarrano etal(1995年) ，Jokinen etal(2007年)等報道的兩種手術方式在住院期間死亡率分別是7.8%和3.3%，10.3%和2.6%，4%和4%；長期生存率分別是76%和90%（5年隨訪）；58%和69%（10年隨訪）；73%和81%（5年隨訪）。故目前MVR逐漸成爲治療MR的主要手術方法。在美國二尖瓣病變行MVR的比例從1992年的20%上升至2004年的55%。歐洲也有40%的患者實施二尖瓣修復術。 
    MVR的優點在於：(1) 避免長期抗凝治療；(2) 減少細菌性心內膜炎的風險；(3) 通過保留瓣膜裝置而保護左心功能並改善長期生存率；(4) 避免瓣膜置換導致的併發症，如溶血、血栓形成和栓塞等；(5) 避免生物瓣的衰敗。 
    I型和Ⅱ型病變比較適合行MVR，但二尖瓣病變程度嚴重者只能選擇MVP。 
    但MVR的手術技術複雜、要求高，有時適應證與禁忌證很難準確區分，且是成形術後復發和再手術的主要原因。我國心瓣膜病患者多爲風溼性心瓣膜病，較多患者的二尖瓣難以成形或成形後遠期效果不佳，但其中可行二尖瓣成形術的患者仍然很多。 
    MVR具體包括以下幾種術式： 
    （1）二尖瓣瓣環成形術: 二尖瓣瓣環成形術：(annuloplasty)主要適用於I 型病變，即瓣葉形態、活動都正常而瓣環擴大者，與瓣葉成形術聯合應用可起到加固修復瓣葉的作用。它以縫縮瓣環爲主要目的，包括Reed法、交界區摺疊縮環法等。使用人工瓣環可加強瓣葉閉合和縫線力量，防止術後復發。（2）二尖瓣瓣葉成形術：二尖瓣瓣葉在二尖瓣裝置中佔有極其重要的地位，而且二尖瓣瓣葉病變在二尖瓣裝置中的發病率很高。二尖瓣瓣葉成形的方法很多，各種方法相輔相成，包括：a. 三角形切除術(triangular resection)，b. 四邊形切除術(quadrangular resection)和瓣葉滑行技術(Carpentier sliding leaflet technique)等。（3）二尖瓣腱索的縮短、轉移和替換：腱索延長是二尖瓣關閉不全的主要原因之一，採用腱索縮短法將延長的腱索埋藏在乳頭肌中或是腱索轉移術，可以治療二尖瓣關閉不全。建議對脫垂瓣葉面積超過瓣葉面積1／3的患者可用人工腱索置換的方法來進行二尖瓣修復，從而避免了瓣膜置換 
2.3.2  微創手術 
    近年來，隨着微創外科的發展，微創二尖瓣成形術越來越受到重視。由於瓣膜手術無法脫離體外循環進行，因此通常所說的微創二尖瓣手術就是小切口二尖瓣修復／置換術。Cohn等報道了一組經右側胸骨旁(切斷第3、4肋軟骨)小切口(6～10cm)徑路手術患者，術後結果令人滿意，複查超聲心動圖顯示二尖瓣無反流或僅有輕度反流，但明顯減少了輸血量、減輕了疼痛，且有很好的美觀效果。Mihaljevic等回顧分析了一組474例微創二尖瓣手術(其中二尖瓣成形術416例)，大部分經胸骨旁或下半胸骨徑路，圍術期僅有1例患者因心力衰竭死亡，體外循環時間與常規手術無差異，腦卒中的發生率(1%)較常規手術減少。 
    隨着機器人的出現，機器人輔助的二尖瓣成形術成爲當前微創二尖瓣成形術的方向。Tatooles等報道了25例在機器人(da Vinci系統)輔助下施行的二尖瓣成形術，全部手術切口僅2個 l cm 長的操作孔和一個4cm 長的胸壁肋間切口，手術時間、體外循環時間和升主動脈阻斷時間分別爲199.7min、126.6min和87.7min，僅有2例術中改爲二尖瓣置換術。2006年Folliguet等對機器人輔助二尖瓣成形術和常規開胸二尖瓣成形術進行了比較，25例二尖瓣關閉不全患者接受了da Vinci輔助下的二尖瓣後葉部分切除和人工瓣環置換手術，以25例常規開胸接受相同手術的患者作爲對照。術後機器人組23例複查心臟超聲心動圖，未見二尖瓣反流，另外2例可見2+度二尖瓣反流。平均體外循環時間和升主動脈阻斷時間均較常規手術延長，但輸血量和平均住院天數則明顯減少 。 
2.3.3  經皮二尖瓣成形術  
    經皮二尖瓣成形術開創了介入治療二尖瓣關閉不全的新時代。包括邊對邊修補術和經皮二尖瓣環成形術。前者目前主要有兩種方法：經皮邊對邊的鉗夾技術和負壓抽吸縫合技術。EVEREST試驗(endovascular valve edge—to—edge repair study)評價了經皮二尖瓣鉗（Mitra Clip）在人體應用的可行性與安全性，27例二尖瓣關閉不全患者，其中24例患者植入Clip成功，另外3例未能植入Clip而改爲接受常規手術治療，30天內有3例出現Clip分離而再次接受常規手術治療。1個月後13例患者二尖瓣反流程度輕於2+度，療效不滿意者可繼續進行常規二尖瓣成形術或二尖瓣置換術。經皮二尖瓣環成型術主要應用於功能性二尖瓣關閉不全。功能性二尖瓣關閉不全的主要成因在於二尖瓣環的擴大，利用冠狀靜脈竇與二尖瓣環的毗鄰關係，將一種能夠自動壓縮的裝置植入到冠狀靜脈竇，達到縮小瓣環的目的，縮環器常根據冠狀靜脈竇的形狀設計，呈長條弧形；兩端爲固定裝置，固定於心大靜脈和冠狀靜脈竇口處，中間長條狀部分由鎳鈦合金組成，具有彎曲及縮短作用，可以使冠狀竇塑形，減少二尖瓣環前後距離。Webb等進行的臨牀縮環裝置植入試驗，5例患者中4例植入成功，3例二尖瓣明顯縮小、反流減輕。目前正在進行臨牀I期試驗，6O例研究對象包括功能性二尖瓣關閉不全、缺血性和特發性二尖瓣關閉不全。儘管經皮二尖瓣修補術是一項充滿希望的技術，但在目前，要預測其是否能獲得與外科手術同樣的效果並被廣泛接受尚存在困難，因爲這種技術纔剛剛開始起步，所獲得的經驗僅來自於動物模型及爲數不多的人體試驗結果。手術的複雜性使其只能在一些大的心臟中心才能開展。