胃鈣素與骨質疏鬆症治療的研究進展

時間: 2011-05-29
 

劉翠平 綜述  白嵐 審校

摘要:許多消化系統疾病能夠引起骨質疏鬆的發生,但是機理尚不明確。胃鈣素是存在於胃粘膜腸嗜鉻樣(ECL) 細胞表面的一種促骨激素,這種激素可促進鈣吸收入骨,對其進一步研究,可能提供一種新的治療骨質疏鬆的方法。

骨質疏鬆症(osteoporosis)是一種全身骨量減少、骨組織顯微結構改變伴有骨脆性增高及易導致骨折的增齡性疾病,它與年齡、飲酒、雌激素缺乏等多種因素有關。人們注意到許多消化系統疾病的患者會同時伴有嚴重的骨質疏鬆,如胃切除術後、慢性肝病、炎症性腸病等都有較高的骨質疏鬆發生率[1],但目前對這些疾病引起骨質疏鬆的機理尚不明確。胃鈣素(gastrocalcin)是人們在研究胃切除術後骨病的過程中提出的一種假想肽類物質,位於胃泌酸粘膜的腸嗜鉻樣( enterochromaffin -like ,ECL)細胞中,在對ECL細胞的進一步研究中,發現了骨形成促進劑——甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related protein, PTHrP;PTHLH)的存在,PTHrP與這種胃鈣素之間有什麼關係,兩者是否爲同種物質,在引起胃切除術後骨病的過程中PTHrP起什麼樣的作用,有待於我們的進一步深入探討和研究。本文主要對國內外近些年研究胃切除術後骨病的原因及對PTHrP認識的進展等方面做一綜述。

(一) 胃酸分泌的減少及鈣的攝入、利用減少並非胃切除術後骨量減少的主要原因。

胃酸可以使食物中的鈣分解成爲易於吸收的離子鈣,隨後在小腸粘膜上皮處被吸收。因此人們起初認爲胃切除術後骨量減少是由於胃切後胃酸分泌不足進而導致食物中鈣的攝入不足或胃腸道吸收的維生素D的減少,但用質子泵抑制劑阻斷大鼠胃酸分泌,及長期接受H2受體阻斷劑治療的患者中,骨質疏鬆症的發生率都沒有顯著的增加,說明胃酸減少和胃切除術後骨質疏鬆的發生無明顯的關係[2,3]。另有研究發現給胃切除術後的小鼠口服含有CaCl2的食品添加劑或持續皮下注射CaCl2都不能阻止胃切後骨量的丟失[4];在評價胃切後實驗對象的BMD和礦物質水平時,發現鈣、磷、甲狀旁腺素、降鈣素和維生素D的值均在正常範圍內,胃泌素和25-羥維生素D減低,而1,25二羥維生素D值卻是升高的,說明維生素D缺乏也不是引起骨量減少的原因[5-7]。因此,人們認爲胃可能在維持鈣的平衡上通過另一種機制發揮作用,即提出胃鈣素存在的可能性。

   (二) 胃鈣素(gastrocalcin)可能是存在於胃ECL細胞中的一種肽類物質,受胃泌素調控發揮降血鈣作用。

   在通過對分別實行胃大部切除(GX),胃底切除(FX,切除胃的泌酸部分)和胃竇切除術(切除胃泌素產生部位)的小鼠所引起的骨量的變化程度比較時,發現切除胃底後能引起明顯的骨量減少,如果僅有10-30%的胃底切除時,骨量不會引起太多的變化,因此人們認爲胃底部分可能存在一種物質能夠參與骨量的調控[8,9]。

  胃泌酸粘膜部分富含內分泌細胞,佔粘膜細胞的2%,主要的內分泌細胞有ECL細胞(enterochromaffin-like-腸嗜鉻樣細胞)(佔65-70%),A-like細胞(20-25%)和生長抑素D細胞(10-15%)。[10] 胃泌素(gastrin)是由胃竇部的G細胞分泌的一種激素,在ECL細胞成熟過程中起了重要的作用,ECL細胞富含顆粒和分泌囊泡,在胃泌素的刺激下ECL細胞增生、肥大,分泌組胺、胰抑素、Reg蛋白等[11]。

胃泌素-17和胃泌酸粘膜的提取物都可以短暫地降低大鼠血鈣濃度並刺激骨組織對鈣離子的攝取,但是在胃大部切除術尤其是胃底切除的大鼠中,胃泌素的這種降血鈣作用消失,而胃底的粘膜分離物卻仍具有降血鈣作用[12-14],因此胃底粘膜處可能存在着某種激素,胃泌素的降血鈣和促進鈣吸收入骨的作用是間接地通過刺激泌酸粘膜釋放這種激素來發揮作用的,並將其命名爲胃鈣素(Gastrocalcin)。而在Larsson等人對胃泌酸粘膜細胞的進一步研究中,則發現胃鈣素存在於ECL細胞中,是一種可被肽鏈端解酶所降解的並且與組胺和胰抑素無關的肽類物質,胃泌素的降血鈣和促進鈣吸收入骨的作用就是間接地通過刺激ECL細胞釋放這種激素來發揮作用的,這種激素主要通過促進三磷酸肌醇的生成而發揮升高成骨樣細胞內鈣濃度的作用,將富含ECL細胞顆粒和分泌囊泡的胃粘膜提取物作用於3種成骨樣細胞株時,發現這種提取物能激活磷脂酶C並促進三磷酸肌醇生成,進而引起成骨樣細胞內鈣濃度迅速增高[15,16]。目前尚未從基因和蛋白水平上完全認識胃鈣素的結構、性質及其特點。

(三) 存在於胃ECL細胞中的甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related protein, PTHrP),可能就是胃鈣素。

2005年, Andersson[17]等學者對大鼠的ECL細胞進行了全基因圖譜的繪製,發現在受胃泌素調節的14種基因中有10種具有分泌活性,其中之一爲甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP或PTHLH)基因。PTHrP是在研究惡性腫瘤引起的體液性惡性高鈣血癥機制過程中發現的一種多肽類物質,可表達於皮膚、骨髓、腦、心血管、甲狀腺、甲狀旁腺和骨等多種組織,PTHrP與PTH(1-34)有相似的氨基末端(N端)序列,兩者能與共同的受體PTH/PTHrP受體-1(PTH1R)結合,通過激活細胞內腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白激酶A(PKA)和磷脂酶C-胞漿鈣離子-蛋白激酶C(PKC)兩條信號傳導途徑發揮作用,PHTrP通過與細胞表面相應的受體結合發揮內分泌、旁分泌或自分泌作用,並且還可以進入細胞核或核仁以內在分泌的方式影響細胞功能[18-20]。

多年的實驗和臨牀研究證實PTHrP不僅與PTH有相似的結構,還與PTH一樣有促進骨形成的作用,與PTH相比,它只選擇性刺激骨形成、促進骨骼合成,具有起效快、副作用少等優點[18,20-22],是一種優於PTH的純粹的骨形成促進劑,大劑量(超過PTH10-20倍)用藥對內環境礦物質的穩定沒有不良影響[23]。給小鼠注入PTHrP後可以刺激十二指腸鈣吸收的增加,而胃泌素對十二指腸鈣的吸收並沒有作用[24,25]。在大鼠的胃粘膜肌層的平滑肌層細胞中已有學者通過免疫組化和分子雜交的方法證明了PTHrP的存在,是一種潛在胃平滑肌遲緩劑,同時在成鼠的粘膜中亦有較微弱的表達,在受膽鹼能刺激和胃膨脹等外界因素刺激下通過自分泌或旁分泌的方式作用於平滑肌細胞,調節胃的收縮,但在正常生理狀況下的作用尚不明確[26-28] 。

因此,基於目前對PTHrP的分佈和功能等的認識,PTHrP和胃鈣素之間有何種關係, PTHrP是否就是曾經多位學者提出的胃鈣素,這值得我們進一步的研究和探討。

(四) 現有藥物治療消化系疾病引起骨質疏鬆上的侷限性。

   隨着世界人口老齡化的趨勢越來越明顯,骨質疏鬆的發病率也逐年增高,每年因骨質疏鬆症而導致骨折的人數也將以兩位數的增長率而居高不下,這將嚴重地威脅老年人的健康和生活質量,成爲未來醫療和社會的重大問題。

現有的治療骨質疏鬆的藥物主要包括拮抗骨吸收和刺激骨形成兩種因子,前者包括雌激素、二磷酸鹽、降鈣素等[18,29,30],後者包括PTH、PTHrP等,但在治療消化系疾病導致的骨質疏鬆上並不理想。將阿倫磷酸鹽、PTH、雌二醇分別用於卵巢切除(OVX)或胃切除(GX)造成的骨質疏鬆的小鼠,只有阿倫磷酸鹽可以抑制兩組小鼠骨量的丟失,而PTH和雌二醇僅對OVX引起的骨質疏鬆有效[31];二膦酸鹽類藥物、激素替代療法(HRT)、雷洛昔芬,降鈣素等方法在應用到慢性肝病導致的骨質疏鬆時,效果也是大打折扣[29,32] ,說明不同疾病導致骨質疏鬆的發病機制不相同,而長期服用二磷酸鹽類藥物則會降低骨轉化率,增加骨脆性,並具有導致潰瘍性食管炎和食管狹窄發生的可能性,所以在慢性肝病伴有食管靜脈曲張、胃大切及伴有胃食管返流病的病人中,其應用受到限制,因此對消化系疾病引起骨質疏鬆機理的研究,選擇有效的治療方法是避免上述情況進一步發展的有效措施,而胃鈣素的發現爲治療提供了新的途徑,目前對胃鈣素的認識尚處於初步階段,對胃鈣素的進一步研究可以更好的認識胃腸道疾病誘發骨質疏鬆的機理,從而提供一種新的治療骨質疏鬆的方法。


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評論
第1樓 熱心網友 2013-06-12
骨頭是需要鈣強化,但是鈣多了會導致骨質疏鬆,通俗的講就是太硬了就 變的韌性不足,纔會疏鬆,降鈣素就是降低鈣的含量,來使鈣的含量合適。來治療骨質疏鬆。
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第3樓 熱心網友 2013-06-12
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