骨質疏鬆症的藥物治療

張曉樂  （北醫三院藥劑科）     人類早在數千年前的希波克拉底時代就認識到老年人骨骼變薄並易於骨折的現象。隨着世界人口的老齡化，骨質疏鬆已成爲人類最常見的疾病。但直到1990年在丹麥舉行的第三屆國際骨質疏鬆研討會，以及1993年在香港舉行的第四屆國際骨質疏鬆研討會上，骨質疏鬆纔有一個明確的定義，並得到世界的公認：原發性骨質疏鬆症是以骨量減少、骨的微觀結構退化破壞，致使骨骼的強度降低和骨折的危險性增加爲特徵的一種全身性骨骼疾病。 骨質疏鬆症分爲原發型、繼發性和特發性三大類。原發型係指婦女絕經後及老年性骨質疏鬆症；繼發性骨質疏鬆症多爲疾病、藥物和營養不良等所引起；特發性骨質疏鬆症則爲某些生理因素而導致。不論哪種類型的骨質疏鬆症，其治療和預防的原則是共性的。 治療和預防骨質疏鬆症的藥物可以分爲三大類，   1.抑制骨吸收的藥物
   
1.1 雌激素和孕激素 女性絕經後骨質疏鬆是原發性骨質疏鬆的重要部分，這一分型的本身表明了絕經所致的雌激素缺乏與骨質疏鬆的密切關係。雌激素可抑制破骨細胞的骨吸收作用，使骨基質形成增加。缺乏雌激素，可引起骨吸收大於骨形成，並抑制腸鈣吸收和尿鈣重吸收，導致骨量丟失。雌激素能恢復骨代謝的平衡，防止骨量的繼續丟失，減少骨折的危險性。應用於臨牀的雌激素製劑有天然與合成之分。天然與半天然製劑有17－雌二醇、結合雌激素（妊馬雌酮）及戊酸雌二醇等。半合成雌激素有乙炔雌二醇、炔雌醇三甲醚、乙炔雌二醇甲酯。合成的製劑包括乙烯雌酚、雙烯雌酚和尼爾雌醇等。利維愛（商品名)亦爲人工合成，具有弱雌激素、弱孕激素和弱雄激素等三種激素的作用，用於絕經後的激素替代療法。 絕經後婦女接受激素替代治療，除有以上提到的預防和治療骨質疏鬆的效果外，對婦女健康還有多方面的影響，包括有益的和有害的。主要不良影響是誘發子宮內膜癌和乳腺癌，但這一危險過去可能被過高地估計了。文獻指出:
沒有足夠的證據表明應用低劑量結合雌激素不超過10年會增加乳腺癌的危險,  而應用大劑量結合雌激素,
時間超過10年以上或應用合成的雌激素, 有可能與乳腺癌發生有關, 但目前仍缺乏有說服力的資料。有乳腺癌家族史的婦女,     孕激素,
如19炔諾酮衍生物norethisterone可減少骨吸收的生化指標,與雌激激素有類似的作用。孕激素還能對抗雌激素對子宮內膜的作用, 諾和諾德公司的諾更寧和諾康律即爲兩種連續聯合替代療法(HRT)防治骨質疏鬆的藥物。 所謂連續, 即根據月經週期,
序貫性地服用雌、孕激素。 兩產品均爲28片分格包裝, 每日一片, 不會漏服, 使用非常方便。 諾更寧適用於絕經後婦女,    
1.2 二膦酸鹽類 90年代以來，二膦酸鹽類成爲防治骨質疏鬆的主要藥物之一。 二膦酸鹽類藥物的主要作用是抑制骨吸收, 其機理尚未完全闡明,
但主要與減少破骨細胞生成、抑制破骨細胞活性有關。二膦酸鹽類藥物的口服吸收率約爲1％～5％，如與食物或含鈣飲料同服則吸收率更低。爲此，服用此類藥物時應嚴格限制在空腹狀態。體內分佈約有50％集聚在骨組織中，血漿半衰期約爲6小時，50％的藥物大部分以原型從尿中排出，極小部分自肝膽排出。沉積於骨表面的各種二膦酸鹽降解緩慢，其終末半衰期從數月至數年不等，以阿侖膦酸鹽爲例，其終末半衰期爲10年以上。目前已上市的二磷酸鹽類藥物有：依替膦酸二鈉(Etidronate
Disodium、羥乙膦酸鈉、依膦、邦得林、吉力舒寧)、氯甲雙膦酸鹽(Bonefos、骨膦）、替魯膦酸鈉（Tiludronate、skelid)、帕米二膦酸鹽(Pamidronate)、
阿侖膦酸鈉（Alendronate Sodium、 固邦、
福善美、Fosamax)。其中依膦爲一代二膦酸鹽類藥物，大劑量可產生抑制礦化的副作用，後經研究發現，對依膦分子結構中的側鏈進行改造，可消除其阻礙骨礦化的作用，於是相繼合成了二代的帕米膦酸鹽和三代的阿侖膦酸鈉。二者的抗骨吸收作用分別爲依膦的100倍和1000倍。近來Proctor
& Gamble上市一種羥乙磷酸二膦酸鹽和碳酸鈣複合的製劑(商品名Didronel
Pmo)，可用於預防婦女絕經後骨質疏鬆症。所有二膦酸鹽類的主要副作用是上消化道紊亂，尤其是對食管的刺激，所以應使用多量水（200～250ml）送服，服藥後絕對不宜採取臥位。
   
1.3 降鈣素 降鈣素爲32個氨基酸組成的單鏈多肽。降鈣素來源於甲狀腺，但魚類降鈣素卻是由其後部鰓腺分泌的。魚降鈣素與哺乳動物的降鈣素受體的結合能力超過哺乳動物的降鈣素，這一點十分特殊。由於這一原因，目前臨牀應用的均爲魚降鈣素。 降鈣素對破骨細胞有急性抑制作用，能減少體內鈣由骨向血中的流動量。骨轉化率增高的病人或實驗動物，注射降鈣素後血漿鈣明顯下降，但骨轉化率正常的成人則無上述反應。研究發現，魚降鈣素增加尿中鈉、鈣和磷的排泄，但人降鈣素的上述作用輕微。降鈣素的主要作用是在“鈣應激期”（calcium
stress)，如兒童生長期、婦女妊娠期、哺乳期等。在此期間，血清降鈣素明顯升高，起到促進骨骼發育和保護骨骼的作用。降鈣素是否隨年齡增加而降低尚無一致意見，但婦女絕經後，血清降鈣素確實進一步降低。服用雌激素後血降鈣素則上升。婦女絕經後骨丟失增加，相關的現象是血鈣和血降鈣素水平降低，應用降鈣素治療可減輕這種骨的不斷丟失。降鈣素除可抑制骨吸收外，對許多骨代謝疾病所引起的骨痛症狀也有很好的療效，但目前對其作用機制尚不完全明瞭。有人認爲，降鈣素止痛作用可能與其抑制前列腺素的合成有關；亦有人認爲降鈣素能通過中樞神經系統直接導致中樞鎮痛作用；也有研究認爲其止痛作用與其具有b內啡肽作用有關。除此以外，降鈣素尚能抑制枸櫞酸和乳酸溶酶體酶等疼痛因子的釋放，並能增強其它止痛劑的效果，減少止痛劑的用量，因而使臥牀老人減輕骨痛，縮短臥牀時間，減少併發症。 降鈣素的生理作用是抑制骨吸收，但這種作用並不持久，隨後是這種抑制作用的脫逸現象。組織培養觀察到，給降鈣素後，先是骨吸收被抑制，但隨後仍給最大抑制效應的降鈣素，卻不再出現抑制效應。這種脫逸現象的機理尚不明確，但已排除降鈣素因抗體而失活。一個可能的原因是骨細胞等靶細胞上受體的活性丟失，即靶細胞對降鈣素產生了抵抗作用。 降鈣素雖可明顯減少骨丟失，但作用時間較短。由於雌激素禁用於乳腺增生或子宮內膜增生的病人，不少婦女不適合應用雌激素，而老一代二膦酸鹽毒副作用較大和新一代臨牀應用爲時不長，降鈣素作爲抑制骨吸收藥仍有其可觀的臨牀重要性。 目前臨牀應用的降鈣素製劑有密鈣息
(Mia-calic)，由瑞士山德士藥廠生產，爲人工合成鮭魚降鈣素，其活性比豬或人降鈣素強20～40倍，且作用持久。本品已在美國和歐州得到廣泛應用。益鈣寧（Elcitonin),
由日本旭化成藥廠生產，爲人工合成的鰻魚降鈣素。上述藥物主要用於骨質溶解所致的骨痛和骨質疏鬆症。密鈣息有注射劑和鼻腔噴霧劑，可皮下、肌肉和鼻腔給藥；益鈣寧爲注射劑，可肌肉注射。若單獨應用降鈣素，可引起低血鈣及低血鈣所致繼發性甲狀旁腺功能亢進，最後導致骨質吸收增加和骨丟失。因此應用降鈣素期間應補充元素鈣600～1200mg/日。患者若伴有Vit.D缺乏，也應適當補充。
   
1.4 依普拉芬和類黃酮類藥物 依普拉芬(ipriflavone,
IP)是60年代後期匈牙利合成的一種異黃酮衍生物。異黃酮屬類黃酮中的一種，而後者廣泛存在於我們食用的水果、蔬菜和一些重要的藥用植物中。異黃酮在動物和人體中均沒有雌激素活性，但能增加雌激素的活性。大量動物實驗證實其具有防癌、抗心臟病及抗動脈硬化等多方面的生理活性。在切除卵巢小鼠的試驗中發現，異黃酮有雌激素樣維持骨質的作用。依普拉芬在各種骨質疏鬆實驗模型中均能減少骨丟失。臨牀研究表明，在老年性骨質疏鬆婦女（65歲以上〕，骨密度減低伴椎體骨折者，依普拉芬能增加骨密度，且有很好的鎮痛效果，骨轉換指標明顯降低。故認爲依普拉芬可用於治療老年性骨質疏鬆症。
2. 促進骨形成的藥物
   
2.1 氟化物 氟化物做爲治療骨質疏鬆的藥物已有30多年的歷史，是促進新骨形成的藥物之一。人類及動物模型顯示，氟化物可刺激骨形成，其作用機制有數個模型。最新的研究證實，氟化物可直接增加特異性酪氨酸激酶的活性或間接抑制成骨細胞磷酰化酪氨酸蛋白磷酸酶的活性，    
一氟磷酸骨酰胺+鈣（商品名：特樂定,Tridin）是目前國內唯一上市的氟製劑。除一氟磷酸谷酰胺外，還含有葡萄糖酸鈣和枸櫞酸鈣。每片含元素氟5mg，元素鈣150mg。本品適用於骨質疏鬆症的治療，尤其是低骨量或已發生壓縮性骨折的病人。本品不良反應少，偶有胃腸道不適和下肢關節疼痛等，減量或暫停服用可使症狀消失。本品可與抗骨吸收藥物合用。
   
2.2 甲狀旁腺激素（PTH）
   PTH爲84個氨基酸殘基組成的多肽。PTH的合成代謝受多種因素的影響，因此PTH對骨的影響是複雜的。 在骨形成的過程中，骨通過不斷增加新的、比剛形成時更堅厚的骨質而得到加強。人一到成年，骨骼便逐漸喪失了在原本是軟組織的部位形成骨的能力。因此，如果單純應用抗骨吸收的藥物，最終只會導致有極少的部位可供形成新的能增加骨堅硬度的骨質。這樣，治療開始時表現爲一過性的骨密度增加，緊接着進入停滯期（平穩期），最終緩慢降低。因此，人們提出了通過控制成骨細胞取得較爲滿意的療效，又重新認識到PTH在骨質疏鬆中的作用。
   PTH通過成骨細胞上三種特異受體，其中主要是以cAMP爲第二信使的特異受體對骨代謝發揮重要作用。PTH加強骨細胞溶解骨鈣和破骨細胞吸收骨基質的作用，同時促進成骨細胞形成骨及礦化骨的作用。這樣，骨鈣可以不斷釋出以維持血鈣水平，舊骨也得以不斷被新骨替換。現已證實，間歇性地給適量PTH有促進成骨的作用，可快速剌激骨形成，而不伴有骨吸收增加。在伴有骨小樑增厚而不伴有骨小樑數增加時，可見到骨強度增加。 此外PTH可提高腎小管對Ca2+的重吸收能力，加強腎的1α羥化酶活性，促進腎臟合成VD3，從而間接地促進腸道Ca2+的吸收，提高血鈣水平。
近年來，人們對PTH也進行了大量的臨牀研究。總體來說，間歇性地皮下給予PTH能增加骨的礦化率，促進骨形成；與雌激素合用時，療效得到加強，骨生成的增加明顯大於骨吸收的增加，鈣的平衡也得到改善。但PTH在臨牀上的應用還不廣泛，目前尚無真正上市的藥物。
   
2.3 維生素K 1975年，Pettifor發現孕婦在妊娠前3個月口服抗凝劑華法令（warfarin)能導致新生兒骨畸形。因華法令是VK的拮抗劑，從而引起人們對VK與骨代謝關係的重視。Vk與機體骨代謝的關係較爲複雜。目前認爲Vk參與體內骨鈣素的合成，而骨鈣素在骨礦化進程中發揮重要促進作用。另據推測，Vk同時影響多種骨吸收環節，減弱各種骨吸收激活因子的作用，從而降低破骨細胞的活性及其誘導作用，最終抑制骨吸收。 在臨牀方面，日本學者富田等1971年開始應用
VK2改善人體的鈣代謝平衡；1983年秋口等人報告了應用VK2治療老年性骨質疏鬆症；我國學者陶樹清等1989年應用VK2治療難癒合性骨折。以上研究均取得良好療效，表明
VK2能促進骨形成，提高骨量，促進骨折癒合。今後，Vk不再僅僅作爲促凝血劑而應用於臨牀，其在防治骨質疏鬆領域的作用也將被日漸重視。但其長期應用的臨牀效果如何，仍有待在今後臨牀研究中證實。
3. 作用於骨礦化的藥物
   
3.1 維生素D 維生素D作爲機體必需的營養成分及激素，在維持機體鈣、磷代謝平衡方面起着重要的作用。    有報道絕經後患骨質疏鬆症的婦女血漿
VD3水平比同齡正常人平均低30％左右，且兩組之間最主要的區別是骨質疏鬆患者表現明顯腸道Ca2+吸收不良及尿鈣減少。故腸道Ca2+吸收不良可作爲骨質疏鬆症發病的“高危因子”，併成爲VD類藥物治療的最佳指徵。另一種
VD3的絕對適應症是長期接受糖皮質激素治療的患者。這類患者除骨的重吸收增加外，還可發生Ca2+的吸收不良，骨質中鈣的丟失及鈣的吸收不良可導致繼發性骨質疏鬆。臨牀研究證實，給長期糖皮質激素服用者用
VD3（0.6mg/d）治療一年，能明顯改善糖皮質激素造成的脊椎骨骨密度減少，並使骨鈣蛋白恢復到正常水平。
   VD3與鈣劑聯合用藥有相輔相成的效果。其作用機制是聯合用藥增加了腸道Ca2+的吸收並使血鈣升高,    
由於骨質疏鬆症需長期服藥，再加上VD3的蓄積作用，因此用藥稍有不慎即可能導致患者VD中毒的發生。其主要表現是高鈣血癥及高尿鈣，嚴重者可出現鈣石臟器，尤其是在心血管和腎臟的沉着。由於VD的“治療窗”較窄，因此，應關照患者注意飲食中的鈣含量。對長期服用VD3類藥物的患者應經常監測其尿鈣排出量（女性≤200mg/d，男性≤300mg/d）；每日增加飲水量也可有效提高VD3用藥的安全性。
   
3.2 鈣製劑 鈣既是人體不可缺少的一種營養素，也是預防和治療骨質疏鬆的重要藥物。從營養學的角度看，終生足夠的鈣攝入是預防原發性骨質疏鬆的最重要的措施。首先應通過膳食(包括鈣強化食品)來攝取鈣，當膳食滿足不了人體需求時，應該補充鈣劑，而補鈣與其它藥物治療及其它措施相結合可能具有更好的效果。爲了科學地補鈣，學者們通過研究提出了一定的原則。由於人體不能貯存過量的鈣，所以補鈣應日日均衡。在任何時間內，鈣吸收率都和鈣攝入量呈負相關，爲了避免浪費，不要一次補充大量的鈣，每日補鈣應分次進行。研究還表明，隨每日三餐補鈣能增加鈣的吸收率。胃酸分泌不足的患者空腹服用碳酸鈣時，鈣吸收不良；但隨餐補充時，鈣吸收正常。睡前補充一定量的鈣能抑制夜間PTH分泌的增加。補鈣聯合補充錳、銅、鋅等必需微量元素也有較好的效果。補鈣還能部分對抗高磷攝入和高鈉攝入對鈣代謝的不良影響。研究表明，雌激素與鈣聯合用藥比單獨補鈣效果好，雌激素替代療法中補鈣能使雌激素用量減半。另外，補鈣結合體育鍛練能收到事半而功倍的效果。