骨質疏鬆的原因尚未完全明確，一般認爲與以下因素有關：
1、內分泌因素： 女性病人由於雌激素缺乏造成骨質疏鬆，男性則爲性功能減退所致睾酮水平下降引起的。骨質疏鬆症在絕經後婦女特別多見，卵巢早衰則使骨質疏鬆提前出現，提示雌激素減少是發生骨質疏鬆重要因素。絕經後5年內會有一突然顯著的骨量丟失加速階段，每年骨量丟失2%～5%是常見的，約20%～30%的絕經早期婦女骨量丟失>3%/年，稱爲快速骨量丟失者，而70%～80%婦女骨量丟失<3%/年，稱爲正常骨量丟失者。瘦型婦女較胖型婦女容易出現骨質疏鬆症並易骨折，這是後者脂肪組織中雄激素轉換爲雌激素的結果。與年齡相仿的正常婦女相比，骨質疏鬆症患者血雌激素水平未見有明顯差異，說明雌激素減少並非是引起骨質疏鬆的惟一因素。
一般來說，老年人存在腎功能生理性減退，表現爲1，25-(OH2)D3生成減少，血鈣降低，進而刺激甲狀旁腺激素分泌，故多數學者報道血中甲狀旁腺激素濃度常隨年齡增加而增加，增加幅度可達30%甚至更高。對絕經後骨質疏鬆婦女的甲狀旁腺功能研究結果顯示，功能低下、正常和亢進皆有。一般認爲老年人的骨質疏鬆和甲狀旁腺功能亢進有關。
2、遺傳因素： 骨質疏鬆以白人尤其是北歐人種多見，其次爲亞洲人，而黑人少見。骨密度爲診斷骨質疏鬆症的重要指標，骨密度值主要決定於遺傳因素，其次受環境因素的影響。有報道青年雙卵孿生子之間的骨密度差異是單卵孿生子之間差異的4倍;而在成年雙卵孿生子之間骨密度差異是單卵孿生子的19倍。近期研究指出，骨密度與維生素D受體基因型的多態性密切相關。1994年Morrison等報道維生素D受體基因型可以預測骨密度的不同，可佔整個遺傳影響的75%，經過對各種環境因素調整後，bb基因型者的骨密度可較BB基因型高出15%左右;在椎體骨折的發生率方面，bb基因型者可比BB型晚10年左右，而在髖部骨折的發生率上，bb基因行者僅爲BB型的1/4。此項研究結果初步顯示在各人種和各國家間存在很大的差異，最終結果仍有待進一步深入研究。其他如膠原基因和雌激素受體基因等與骨質疏鬆的關係的研究也有報道，但目前尚無肯定結論。
3、營養因素：已經經發現青少年時鈣的攝入與成年時的骨量峯直接相關。鈣的缺乏導致PTH分泌和骨吸收增加，低鈣飲食者易發生骨質疏鬆。維生素D的缺乏導致骨基質的礦化受損，可出現骨質軟化症。長期蛋白質缺乏造成骨機制蛋白合成不足，導致新骨生成落後，如同時有鈣缺乏，骨質疏鬆則加快出現。維生素C是骨基質羥脯氨酸合成中不可缺少的，能保持骨基質的正常生長和維持骨細胞產生足量的鹼性磷酸酶，如缺乏維生素C則可使骨基質合成減少。
4、廢用因素：肌肉對骨組織產生機械力的影響，肌肉發達骨骼強壯，則骨密度值高。由於老年人活動減少，使肌肉強度減弱、機械刺激少、骨量減少，同時肌肉強度的減弱和協調障礙使老年人較易摔跤，伴有骨量減少時則易發生骨折。老年人患有腦卒中等疾病後長期臥牀不活動，因廢用因素導致骨量丟失，容易出現骨質疏鬆。
5、藥物及疾病：抗驚厥藥，如苯妥英鈉、苯巴比妥以及卡馬西平，引起治療相關的維生素D缺乏，以及腸道鈣的吸收障礙，並且繼發甲狀旁腺功能亢進。過度使用包括鋁製劑在內的制酸劑，能抑制磷酸鹽的吸收以及導致骨礦物質的分解。糖皮質激素能直接抑制骨形成，降低腸道對鈣的吸收，增加腎臟對鈣的排泄，繼發甲狀旁腺功能障礙，以及性激素的產生。長期使用肝素會出現骨質疏鬆，具體機制未明。化療藥，如環孢素A，已證明能增加齧齒類動物的骨更新。
6、其他因素：酗酒對骨有直接毒性作用。吸菸能增加肝臟對雌激素的代謝以及對骨的直接作用，另外還能造成體重下降並致提前絕經。長期的大強度運動可導致特發性骨質疏鬆症。