系統性硬化的臨牀表現(圖)

      系統性硬化是一種慢性多系統疾病。初發症狀往往是非特異性的，包括雷諾現象、乏力、肌肉骨骼痛，這些症狀持續幾周或幾個月後纔出現其他指徵。有些患者開始表現爲嚴重的肌肉軟弱無力，不易與肌炎相區別(稱爲硬皮肌炎);還有少數病人(<5%可以沒有皮膚和肌肉骨骼系統的表現，而主要表現爲內臟受累的症狀，稱爲沒有硬皮病的系統性硬化。具有特異性的SSc早期臨牀表現是皮膚腫脹增厚，開始於手指和手。隨後出現多種多樣的表現，主要在皮膚、肺、心臟、消化道或腎臟。無雷諾現象之病人中，腎臟受累的危險性增加。    根據皮膚受侵犯的程度，硬皮病.可以分爲幾種亞型:①侷限性硬皮病的患者僅遠端肢體皮膚增厚，軀幹不受侵犯。CREST綜合徵包括:鈣質沉積、雷諾現象、食道功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張，歸屬於侷限性硬皮病範疇。②瀰漫性硬皮病患者表現爲肢體遠端及近端和/或軀幹皮膚增厚。侷限性硬皮病患者往往在其他硬皮症狀出現前已有雷諾現象數年(5.10年甚至更長)，發展爲嚴重的肺、心或腎臟疾病者比較少見。皮下鈣化表現爲手指、前臂或其他受壓部位侷限的硬團塊。大多數患者有毛細血管擴張，特別是面部、粘膜和手。有的無嚴重肺纖維化的病人也伴有肺動脈高壓。與侷限性硬皮病相反，瀰漫性硬皮病的雷諾現象持續時間短，伴有嚴重的內臟損害。病變早期炎症明顯，包括皮膚水腫、關節肌肉痛，有時累及鍵鞘。病初的幾個月皮膚變化進展較快，並持續2--3年。嚴重的皮膚纖維變性引起不可逆的萎縮並束縛深部組織。特別是手或手指的病變可引起嚴重的致殘。    硬皮病在整個病程中的臨牀表現多種多樣，而且難以估計病情的活動。一旦病情緩解，很少復發。瀰漫性硬皮病預後常較差，10年存活率約40%一6096，而侷限性硬皮病10年存活率卻有 70%以上。心臟疾患往往是主要的死因。預後較差的因素有瀰漫性的皮膚受累、年齡較大、鍵鞘受損、肺彌散功能預測值小於40%或嚴重的腎病。    血清學指標有助於預測臨牀指徵和存活率。CREST綜合徵患者有抗着絲點抗體(ACA)陽性，這種病人預後好，但會發展爲肺動脈高壓、指(趾)縮短或膽汁性肝硬化。抗RNA多聚酶抗體可增加心腎受累的危險。抗原纖維蛋白抗體與心肺受累有關。這些抗體中出現任何一種都預示預後不良。抗拓撲異構酶和抗U1-RNP抗體與肺部疾病的高危險性相關。    (一)雷諾現象    患者在受涼或緊張時突然手足發冷、指(趾)端顏色蒼白。皮膚對低溫的反應造成指(趾)端肌肉血管、前毛細血管微動脈皮膚及動靜脈吻合處的閉塞。引起皮膚蒼白，繼而變紫。外界刺激結束後 10一15分鐘，血管痙攣恢復，指(趾)端顏色變爲正常，呈紅色或斑點樣雜色，此種改變稱發作性血管痙攣(雷諾現象)。鼻尖、舌尖、口脣和耳垂等肢端部位也可出現寒冷誘發的蒼白(發給反應性充血)。       普通人羣中4%一巧%的人有雷諾現象，但大多數均較輕，而且沒有血管結構損傷和組織局部缺血。若發作較重或發生於20歲以後的雷諾現象很可能是繼發於其他潛在性疾病。指(趾)甲皺璧有毛細血管禪擴張或消失是區別硬皮病和原發雷諾病的重要指徵。原發雷諾病的體格及實驗室檢查都是正常的。    硬皮病患者中90%以上有雷諾現象，隨之可造成手指組織纖維化、指(趾)硬化及潰瘍、偶發的局部缺血，這些與指(趾)縮短均有關。雷諾現象除血管痙攣外，還有血管內壁纖維化引起的血管閉塞、血小板活化和纖維蛋白沉積。硬皮病也可有系統性雷諾現象的發生，它是一種泛發性的血管痙攣，包括侵犯腎、肺、心臟血管循環末端動脈的血管病(表64一2)。       (二)皮膚    在疾病的早期(水腫期)，皮膚顯示輕度紅腫，部分病人有紅斑、痰癢和水腫，與皮膚的淋巴細胞浸潤以及肥大細胞和成纖維細胞活化，以及多種細胞因子釋放有關。成纖維細胞活化造成膠原沉積，使真皮增厚，正常皮膚及其附屬器官逐漸受損，病人感覺進行性皮膚增厚和屈曲度減弱。手和手指、前臂、足和腿出現雙側對稱性無痛性水腫，手指腫脹發紫，狀如臘腸。水腫持續幾周或幾個月後漸漸進人硬化期，皮膚硬化多從手指開始。當然，根據不同的SSc亞型，早期手指水腫期可持續很久，皮膚的改變停止在上肢遠端，也可以蔓延至前臂、前胸、腹、背和顏面部。在瀰漫性硬皮病，皮膚廣泛硬化伴色素加深或減退，使皮膚像撒了鹽和胡椒粉一樣。     隨着病情的進展，皮膚繃緊發亮，正常的皺紋和皮膚皺襲消失，面部皮膚菲薄，呆板無表情。口脣薄而緊縮，張口受限，全身性黑色素同時出現，有些病例甚至更早。手指、臉、口脣、舌和前臂等部位可出現斑片狀毛細血管擴張及皮下鈣化，以手指尖最爲常見，從小斑點至大的團塊，大小不等覆蓋分佈在膝、肘或其他最突出部位。CREST綜合徵的病人，其鈣質沉着及毛細血管擴張往往更爲明顯。    當硬皮病進展到硬化期時，皮膚更加增厚，皮膚的乾燥引起皮膚痰癢，這一階段呈進行性發展，持續 1一3年或更長，最後炎症和纖維化停止，進人萎縮期，皮膚萎縮變薄，纖維化的組織緊貼於皮下組織，不易用手捏起。屈曲攣縮的部位可出現骨性潰瘍，如接近指(趾)關節處。萎縮後期，有些部位的皮膚漸漸軟化，可恢復到正常皮膚，特別是軀幹和四肢近端的皮膚。     由經磷酸鈣構成的皮下鈣質沉着多見於侷限性硬皮病。這種晶體狀物質能使皮膚形成潰瘍或在局部引起感染。通常硬皮病中所見的指(趾)端皮損包括教裂、甲溝炎和創傷性或缺血性潰瘍。    (三)肌肉與骨骼    非特異性的肌肉、骨骼症狀如關節痛和肌痛是硬皮病最早的表現。有時也會有症狀明顯的關節炎，但關節處的疼痛和僵硬感總是較客觀上的炎症指徵嚴重。不適感可以從膜鞘延伸到前臂和小腿的肌肉，踩、腕、膝或肘部在活動時痛可能伴隨由膛鞘或鄰近組織炎症和/或纖維化引起的相互摩擦。這些常見於瀰漫性硬皮病，是臨牀上預後不良的指徵。許多SS。患者的肌肉萎縮是由失用引起的，這是由於皮膚、關節和肌鍵受累引起關節活動受限的結果。但另外還有不同的兩種肌病，最常見的是一種單純的非進行性病變，其特徵爲近端肌無力，血清肌酸激酶輕度增高，肌肉活檢示肌纖維代以非炎性纖維化;另一種則是少數重疊綜合徵患者所有的一種典型的炎症性肌病，與多肌炎不能鑑別。    (四)肺    硬皮病中普遍存在肺功能的受損，但臨牀症狀往往不十分顯著，直到疾病晚期，肺的受累可以成爲患者致死的原因。常見的臨牀症狀是勞累後氣短(運動性呼吸困難)，勞累後乾咳，一般不引起胸痛。SSc患者的胸痛往往是由於肌肉炎症、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎所致。由纖維化肺泡炎進展爲肺間質纖維化或血管內膜纖維化，以及平滑肌增生造成的肺血管病變都會損傷肺的換氣功能。雖然大多數病人都有肺間質纖維化和血管內膜纖維化兩種病理過程，但嚴重的肺纖維化易於出現在瀰漫性SSc中，尤其是抗 Scl-70抗體陽性的患者中，而ACA陽性的患者發生率低。單獨的肺動脈高壓經常出現在CREST綜合徵中，此種情況常顯示彌散功能顯著降低，低於正常的50%，這些患者往往有肺小動脈的廣泛硬化。    肺部病變最好的檢查方法是肺功能測定或更精確的胸部CT和胸部X相，顯示出雙肺下葉線狀或結節狀的間質纖維化。肺功能檢查常可見肺容量降低，引起限制性和/或阻塞性通氣障礙。肺動脈高壓臨牀體徵的出現和/或肺彌散功能減低(小於期望值的40%)與高死亡率密切相關。    SSc的肺部病變是多種多樣的，大多數病人早期爲輕度肺功能障礙，然後保持一段時間的穩定甚至有所改善。大約1/3的病人持續4--5年後肺功能進一步衰退，最後趨向明顯低下。肺部少見的病症包括繼發於反流性食管炎的吸人性肺炎、源於肌無力的呼吸衰呀、肺出血、氣胸，合併肺癌的危險性也增高。    (五)胃腸道    胃腸道疾患是 SSc內臟受累中常見的病變之一，在瀰漫性和侷限性SSc中均可出現。患者可以出現口裂縮小、粘膜乾燥、牙周疾病引起咀嚼困難、牙齒脫落和營養不良。反酸、燒心一、胸骨後燒灼感是SSc中最常見的症狀。反流性食管炎持續不愈可導致出血、潰瘍、狹窄和Bar-rett食管，後者容易轉變爲食管癌。其他少見的併發症有吸氣困難、不明原因的咳嗽、聲嘶、不典型的胸痛。併發反流性食管炎的原因是與食管粘膜下和肌層過多的膠原纖維沉積和纖維化而致食管蠕動功能障礙、食道下段括約肌壓力降低、胃排空能力下降等因素有關。胃的排空時間延長後，除可以加重胃食管反流外，還可以導致患者出現上腹脹、暖氣等消化不良症狀。    小腸蠕動減弱可能無症狀，也可能引起嚴重的慢性假性腸梗阻，表現嚴重的腹脹、腹痛、嘔吐。由於小腸蠕動減弱而造成停滯在小腸液中的細菌過度生長，可以引起小腸吸收不良從而造成輕度腹脹，痙攣疼痛、腹瀉、體重減輕和營養不良。偶爾嚴重的腸道疾病使小腸內氣體進人腸壁，影像學檢查可見小腸囊樣積氣，如果氣體進人腹腔，酷似腸破裂。    SSc也可累及大腸和直腸。大腸壁肌肉萎縮常引起橫結腸和降結腸出現無症狀性廣口憩室，這是SS。特異性的損害。結腸運動減弱可以引起頑固性便祕。直腸括約肌的纖維化可引起難以克服的大便失禁和直腸脫垂。    (六)心臟    SSc的心臟表現千變萬化，但臨牀症狀輕，在病程的晚期時才發現，大部分患者有左心功能不全的跡象，可出現勞累後呼吸困難、心悸，偶有胸痛。心臟的病理檢查和敏感性診斷試驗說明心肌、心肌血管和心包均可受累，特別是瀰漫性 SSc，心肌病的表現有頑固性充血性心力衰竭，各種房性與室性心律不齊。任何心臟病的症狀都是預後不良的指徵。    透壁性的斑片狀心肌纖維化是 SSc的特徵，它決定着心臟病變的性質和嚴重程度。肺纖維化的範圍，肺小動脈的增厚和纖維化也會對循環系統增加額外的負荷。此種改變與冠狀動脈疾患無關。遠端冠狀血管痙攣引起的缺氧或灌注缺失可導致心肌收縮帶壞死。支持該理論的實驗證據是受冷刺激誘發雷諾現象時，用銘閃爍法造影，可發現灌注缺陷的血管數目增加。此外，左心室排出指數降低是 SS。的晚期表現。    30%一40%的SSc病人通過超聲心動檢查可發現心包積液，但明顯的心包積液不常見。大量心包積液是預後差的指徵，但很少發生心包填塞。心電圖上常見心臟傳導系統損傷和無症狀的心律失常。    (七)腎臟    SSc常伴有腎臟受累。硬皮病性腎危象是瀰漫性SSc的一個主要死亡原因。腎病性高血壓和/或急進性腎衰比較常見。80%的腎危象發生於病初4-5年內，常常發生於血壓高於150/90mmHg的瀰漫性SSc患者，無預兆即可發生惡性高血壓，並有高血壓腦病。實驗室檢查可發現血肌fif升高及蛋白尿或顯微鏡下血尿。年齡大的男性患者血肌配大於3mg/dl爲預後差的因素。腎危象相對危險因素還包括新出現不明原因的貧血、抗 RNA多聚酶抗體陽性。腎危象的主要受損部位在弓形動脈、小葉間動脈以及小動脈。    (八)其他表現    50%的SSc病人常有抑鬱的表現，主要是對治療反應的抑鬱。性功能減退也比較常見，器質性神經血管性疾病常可造成男性患者的陽瘓。大多數患者合併有乾燥綜合徵、腕管綜合徵引起的神經病變，後者應行外科手術切開。SSc合併的三叉神經病可能是對抗抑鬱藥物的反應。繼發於甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎(橋本甲狀腺炎)所引起的甲狀腺功能減退也是SS。常遇到的臨牀問題。SSc也併發肝臟疾病及原發性膽汁性肝硬化，尤其容易發生在女性CREST綜合徵患者。    (九)妊振    系統性硬化是一種女性高發的自身免疫性疾病，20歲以下和60歲以上的女性極少發病，患者以35-45歲最爲多見，故大多數SSc女性患者有妊娠的可能性。SSc患者能否妊娠?妊娠與SSc互相有何影響?如何能成功完成妊娠及減少孕婦和胎兒的死亡率?這些均是值得研究的問題。    1.受孕    決定女性SSc患者能否受孕是個較難的問題，因爲存在着許多影響因素，它包括生理的和心理的。雖然陰道乾燥、性交痛，月經不調等在SSc患者中比較常見，但極少存在子宮頸畸形等解剖上的異常而影響受孕。文獻中有SSc女性患者過早絕經的報道，但Serup和Hagdrup提出SS。病人的絕經年齡與正常對照組之間無統計學上的差異，說明SSc患者受孕的機會和能力接近於正常人。我們追隨觀察了39例女性SSc患者，有3例未孕，其中2例不孕原因分別爲子宮內膜增生症和子宮內膜癌，另1例一級親屬中有高血壓病、哮喘和白血病史，患者本人也有高血壓病，但具體未孕原因不詳，餘36例共妊娠86人次，平均每人妊娠2.4人次。    2.妊娠結果    SSc患者妊娠結果各家報道不一。早期的報告都是結果不良，例如，一組42例SSc妊娠，出現9例孕婦死亡，7例胎兒死亡，5例母子均死亡，總的不良妊娠發生率佔50 。也有流產或早產的報道，但不佔主要地位。大量文獻和最近的分組研究認爲，SSc女性患者的妊娠確實存在危險，Mehugh證實SSc患者流產率高，36例妊娠最終流產。             新生兒死亡見於個案報告，且與孕婦發生急性代謝障礙有關，分組研究中也可見新生兒死亡，但與對照組相比無差異性。雖然SSc患者流產、早產、低體重新生兒等不良後果發生率較高，但尚不足以使妊娠望而卻步。一組共妊娠86人次，流產主要是人工流產，爲22人次，自然流產6人次;生產58人次，僅1例新生兒死亡，餘57個孩子存活，無早產及低體重新生兒記載，也無孕婦死亡。    3.妊娠對SSc的影響    因爲許多妊娠期的表現如水腫、關節肌肉痛、胃腸反應與SSc症狀相同，所以有時判斷妊娠期SSc的病情變化是困難的。一般認爲處於穩定期的妊娠，病情變化不大。Steen等觀察的86例SS。患者，妊娠病情穩定者佔88 、有改善者5%、惡化加重者 7%。與無妊娠的SSc婦女相比10年生存率相同，隨訪結果60%平穩,20%病情改善、20%加重。我們觀察的一組有 1例因妊娠停藥，一年後病情加重。腎危象是最嚴重的併發症，可導致孕婦死亡，而妊娠本身也可加重腎危象。先兆子癰的高血壓、蛋白尿等易與SSc的腎損害相混淆。Steen等觀察的86例妊娠有2例發生腎危象，其中1例死亡，1例經腎切除和有效的血管緊張素轉化酶抑制劑的應用獲救;;2例早產兒存活下來。血管緊張素轉化酶抑制劑治療 ssc的腎衰有效，且可見戲劇性效果，已見許多文獻報告。SSc患者妊娠期血壓會增高，需加強藥物治療，而有效的血管緊張素轉化酶抑制劑治療可使多數SSc婦女平穩度過妊娠期。    妊娠期的其他症狀，關節肌肉疼痛、消化道症狀、食物反流、便祕在SSc發生率也高;皮膚病變在妊娠期一般無變化，食道反流等會加重，雷諾現象在妊娠期緩解而分娩後加重。少數在妊娠期發生手指壞疽，可能與R受體阻滯劑的應用有關。            SSc的心肺若有損害則爲妊娠的危險因素之一，中度肺功能或心肌損害的SSc會因妊娠後血管變化而加重病情。    4.妊娠的處置    對於妊娠的SSc婦女要作爲高危人羣嚴密隨訪監測，一旦妊娠，測定SSc內臟受累嚴重程度十分必要。患者病程不足4年，全身皮膚廣泛硬化，且抗Scl-70抗體陽性則視爲病情活動危險性大;若有器官受累如肺纖維化、心肌炎(射血分數<30%，肺活量<50%)、胃腸吸收功能障礙或腎功能不全，則要從孕婦和胎兒所擔的風險考慮是否繼續妊娠，需丈夫、孕婦及有關醫師針對具體情況共同做出決斷。因爲整個妊娠過程存在流產的危險因素，所以需針對性的做出相應措施，內容如表64一3。         對於血糖升高、出現尿蛋白或微血管病變的溶血性貧血均要及時處理，如果血壓升高提示有腎衰竭現象，則應立即應用血管緊張素轉化酶抑制劑。開博通應用有效，但用妊娠兔做實驗顯示用ACEI時胎盤發育不良及胎死宮內增加，而妊娠鼠中未見同樣不良結果。Steen用血管緊張素轉化酶抑制劑治療4例孕婦成功生育5個健康孩子，未見胎兒異常情況，用其他藥物不能控制的高血壓，血管緊張素轉化酶抑制劑可使血壓很快降至正常範圍，使得妊娠得以繼續進行。雖然開博通引起人胎兒異常也有報道，但妊娠期應用並有確切療效已經多方證實。    5.妊娠的藥物治療    沒有一種藥物被認定對妊娠是完全安全的，所以只能儘可能選用對妊娠危險性小的藥物治療。由於阿司匹林對動物有致畸作用，對人也有可能緻畸，所以對關節痛的婦女已不主張使用此藥。此外，阿司匹林還有可能使分娩延長、胎兒和產婦出血、早產兒動脈導管未閉。大部分非類固醇抗炎藥(NSAIDs)對動物有致畸作用，對人無緻畸。由於 NSAIDs屬前列腺素抑制劑，理論上同水楊酸類藥物，所以妊娠前3個月和最後 1個月禁用，乙酸氨基酚無緻畸及其他影響妊娠的不良反應，所以是相對安全的藥物。    小劑量的糖皮質激素是安全的，但由於潛在有導致腎衰的可能，所以必要時才應用。    SSc的食道運動功能低下，會加重妊娠的食道反流症狀，強調應用抗酸劑和其他抗反流藥物是有必要的。組織胺拮抗劑和H+質子泵拮抗劑對妊娠未見有不良反應。    雷諾症狀在妊娠中一般可以緩解，妊娠前應停用鈣離子通道阻滯劑，有人報告若病情需要，用尼莫地平妊娠也不受影響。ACEI可常規應用。    妊娠期不主張進行系統性治療，如果病情穩定，所有藥物均應在懷孕前半年停用，包括青黴胺、CTX, MTX、激素、環抱素A等，毫無疑問，這些藥物對胎兒均有不良影響。    6.分娩的處理    分娩時厚皮膚會引起許多困難，靜脈通路、陰道收縮、產道不夠通暢，腹部皮膚緊張，肢端痙攣等可影響血壓監測和分娩時的體位等均可使分娩複雜化。局麻，尤其是硬膜外麻醉被認爲最有利於分娩，它不僅能提供足夠麻醉，解除孕婦痛苦，還可使周圍血管擴張，增加下肢末端皮膚血流灌注。局麻藥應小於常用劑量，因爲SSc病人產後常表現運動遲緩和感覺障礙。由於SSc病人往往張口困難、經口鼻插管吸引困難，應儘量避免全身麻醉。    分娩前建立好靜脈通路，這對於潛在的心、肺、腎功能不全者十分必要，若有血壓升高，有子痛可能者，ACE I應用越早越好，建議常規應用血管緊張素轉化酶抑制劑。    分娩時常規預防雷諾現象的發生，注意產房保暖，靜脈輸入液的保溫。如果需要剖腹產，只要切開、縫合時多予關注，通常也會癒合的，所以不必猶豫，以免延誤手術時機。    產後注意事項，包括繼續觀察掌握病變活動情況，尤其有無皮膚變硬進展或新近出現的高血壓，若有則應立即開始治療。如果孕婦妊娠時精神緊張，產後胎兒多動哭鬧，產婦護理新生兒比預計困難，則易患抑鬱症，給予合理的干預治療是必須的。