1.血脂調節藥
（1）他汀類藥物
（2）他汀類代表藥物藥動學及藥理作用特點
（3）考來烯胺
（4）貝特類藥物
（5）煙酸
2.抗動脈粥樣硬化藥
（1）抗氧化藥物的藥理作用與機制、臨牀應用及不良反應
（2）二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸
（3）藻酸雙酯鈉
概述
動脈粥樣硬化（AS）主要發生在大、中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈。呈現不同程度的內膜增厚、脂質沉着、纖維組織增生、形成脂條紋及斑塊、管腔狹窄乃至阻塞，所支配的器官可發生缺血性病變，動脈壁彈性減弱易於破裂，造成出血。
AS發病機制：
動脈粥樣硬化是一種炎性反應，是多種遺傳基因、環境危險因素相互關聯的結果。
（1）脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病、吸菸、肥胖等多種危險因素→損傷血管內皮。
（2）單核細胞爲主的白細胞→沿血管壁滾動→黏附於血管內皮，移向內皮下間隙→轉化爲巨噬細胞→攝取脂質，特別是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）→成爲泡沫細胞；
受損內皮細胞釋放某些活性因子→導致血管平滑肌細胞增殖、向內皮遷移→攝取ox-LDL→成爲泡沫細胞。
（3）泡沫細胞的脂質逐漸累積→形成脂質條紋→動脈粥樣硬化斑塊。
（4）斑塊自內膜突向血管腔→阻塞血流→造成靶器官供血不足。
斑塊破裂、血栓形成，呈現急性臨牀事件。
防治動脈粥樣硬化：
早期或輕度：採用飲食療法，適當增加體力活動。
較重：藥物治療，血脂調節藥、抗動脈粥樣硬化藥。
第一節 血脂調節藥
血脂：血漿或血清中所含的脂類，包括：
●膽固醇（Ch）
●三酰甘油（TG）
●磷脂（PL）
●遊離脂肪酸（FFA）
Ch又分爲
血脂＋載脂蛋白（apoprotein，apo）→脂蛋白（Lp），溶於血漿，進行轉運和代謝。
（1）脂蛋白：呈微小顆粒狀，所含脂類和蛋白的不同，應用超速離心或電泳的方法，可將Lp分爲：
●乳糜微粒（CM）
●極低密度脂蛋白（VLDL）
●低密度脂蛋白（LDL）
●高密度脂蛋白（HDL）
●中間密度脂蛋白（IDL）：是VLDL在血漿的代謝物，密度爲1.006～1.019。
（2）apo：主要有A、B、C、D、E五類，又各分爲若干亞組分，不同的Lp含不同的apo。
主要功能：結合和轉運脂質。
其他功能：
apo A Ⅰ激活卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT），識別HDL受體。LCAT催化膽固醇的酯化。
Apo A Ⅱ穩定HDL結構，激活肝脂肪酶（HL），促進HDL的成熟及ch逆向轉運。
Apo B100能識別LDL受體。
Apo C Ⅱ是脂蛋白脂酶（LPL）的激活劑，促進CM和VLDL的分解。
Apo C Ⅲ則抑制LPL的活性，並抑制肝細胞apo E受體。
Apo E參與LDL受體的識別。
Apo D促進ch及TG在VLDL、LDL與HDL間的轉運。
血脂代謝紊亂和AS：
各種脂蛋白在血漿中有基本恆定的濃度，以維持相互間的平衡，如果比例失調則爲脂代謝失常。
高脂血症：某些血脂或脂蛋白高出正常範圍。
高脂血症可促進動脈粥樣硬化病變的形成和發展。TC、LDL、脂蛋白（a）的血漿水平增加，與冠心病、腦血管病密切相關，降低血漿TC、LDL是血脂調節藥的重點。
HDL降低也是動脈粥樣硬化的危險因素。
一、主要降低總膽固醇和低密度脂蛋白的藥物
（一）他汀類
人體內的ch大約1／3來自飲食，其他大部分靠肝臟合成。
3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，是肝細胞合成ch過程中的限速酶。
作用：催化HMG-CoA生成甲羥戊酸（MVA），爲內源性ch合成的關鍵步驟。
抑制HMG-CoA還原酶，阻礙內源性ch合成。
包括：
●洛伐他汀
●辛伐他汀，是洛伐他汀的甲基化衍生物，調血脂作用更強。
●普伐他汀
●阿伐他汀、氟伐他汀，人工合成品。
【藥理作用與機制】
1.調血脂作用
在治療劑量下，降低LDL-C的作用最強，TC次之，降TG作用很小，HDL-C略有升高。
呈劑量依賴性，約2周出現明顯療效，4～6周達高峯，長期應用可保持療效。
機制：
●他汀類具有與HMG-CoA相似的結構，和HMG-CoA還原酶的親和力高，對該酶發生競爭性抑制，使Ch合成受阻，血漿Ch濃度降低；
●通過負反饋調節，導致肝細胞表面LDL受體代償性增加、活性增強，使血漿LDL降低。導致VLDL代謝加快，肝臟合成及釋放VLDL減少，導致VLDL及TG相應下降。
●HDL的升高，可能是由於VLDL減少的間接結果。
各種他汀類藥物與HMG-CoA還原酶親和力的不同，所以調脂的效應各異。
他汀類藥物調血脂的一般作用強度見表29-1。
表29-1 常用他汀類藥物對血脂的影響
①改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性；
②抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡；
③減少動脈壁巨噬細胞、泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩定和縮小；
④降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應；
⑤抑制單核－巨噬細胞的黏附和分泌功能；
⑥抑制血小板聚集、提高纖溶活性等。
【臨牀應用】
1.動脈粥樣硬化
適用於雜合子家族性、非家族性Ⅱa型高脂蛋白血癥。Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥（LDL、TC增高）亦可應用；也可用於2型糖尿病和腎病綜合徵引起的高Ch血癥。
對病情較嚴重者，可與膽汁酸結合樹脂合用。
對純合子家族性高脂血症難以生效，對高TG血癥療效不顯著。
2.腎病綜合徵
對腎功能有一定的保護和改善作用。
機制：調血脂、抑制腎小球膜細胞的增殖、延緩腎動脈硬化。
3.血管成形術後再狹窄
血管成形術後再狹窄的發生，與動脈粥樣硬化病變有類似性，他汀類對再狹窄有一定的預防效應。
4.預防心腦血管急性事件
增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性、使斑塊縮小，減少腦中風或心肌梗死的發生。
5.其他應用：可用於緩解器官移植後的排異反應、治療骨質疏鬆症。
【不良反應與應用注意】
不良反應：較小而輕。
大劑量應用時患者出現胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛、無症狀性氨基轉移酶升高，偶見肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥後即恢復正常。
偶有橫紋肌溶解症，辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的發病率最高，分別爲1.1%～33%和6%～9.4%，氟伐他汀的發病率最低。絕大多數是肌病，極少數發展成爲橫紋肌溶解症。
動物實驗可見超大劑量引起犬的白內障。
用藥期應定期檢測肝功，有肌痛者應檢測CPK，必要時停藥。
孕婦、有活動性肝病（或氨基轉移酶持續升高）者禁用。原有肝病史者慎用。
【藥物相互作用】
與膽汁酸螯合劑聯合應用，降低血清TC及LDL-C的效應增強。
與貝特類、煙酸聯合應用，可增強降血清TG的效應，但是也能提高肌病的發生率。
與免疫抑制劑環孢素、大環內酯類抗生素紅黴素等配伍，也能增加肌病的危險性。
與香豆素類抗凝藥同時應用，有可能使凝血酶原時間延長，應注意檢測凝血酶原時間，及時調整抗凝血藥的劑量。
【常用他汀類藥物】
洛伐他汀（美維諾林）
爲無活性的內酯環型，服後30%吸收，水解成開環羥酸型呈現活性。對肝臟有高度選擇性。經肝臟的首過消除爲80%～85%，經2～4h血藥濃度達峯值。
調血脂作用穩定可靠，一般用藥2周呈現明顯效應，4～6周可達最佳治療效果。
辛伐他汀（舒降脂）
調血脂作用與洛伐他汀相似。升高HDL和apo A Ⅰ的作用強於阿伐他汀。
長期應用辛伐他汀，在有效調血脂的同時，顯著延緩As病變進展和病情惡化，減少心臟事件和不穩定心絞痛的發生。
阿伐他汀
降TG作用較強，大劑量對純合子家族性高Ch血癥也有效。
（二）膽汁酸螯合劑
膽汁酸螯合劑進入腸道後不被吸收，與膽汁酸牢固結合，阻滯膽汁酸的肝-腸循環和反覆利用，消耗大量的Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。
考來烯胺
考來烯胺（消膽胺），苯乙烯型強鹼性陰離子交換樹脂。氯能與其他陰離子交換，1.6g考來烯胺能結合膽鹽100mg。
【藥理作用與機制】
考來烯胺能降低TC和LDL-c，強度與劑量有關。
對TG和VLDL的影響，輕微而不恆定。
考來烯胺在腸道通過離子交換與膽汁酸結合，發生下列作用：
①被結合的膽汁酸失去活性，減少食物中脂類（包括Ch）的吸收；
②阻滯膽汁酸在腸道的重吸收；
③由於大量膽汁酸丟失，肝內Ch經7-α羥化酶的作用轉化爲膽汁酸；
④由於肝細胞中Ch減少，導致肝細胞表面LDL受體增加和活性增強；
⑤大量含Ch的LDL經受體進入肝細胞，使血漿TC和LDL水平降低；
此過程中，HMG-CoA還原酶繼發活性增加，但不能補償Ch的減少，若與他汀類聯合應用，有協同作用。
【臨牀應用】
適用於Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血癥、家族性雜合子高脂蛋白血癥，多在用藥後4-7日見效，兩週內呈最大效應。
對純合子家族性高Ch血癥無效。
對Ⅱ b型高脂蛋白血癥者，應與降TG和VLDL的藥物配合應用。
【不良反應】
本藥的劑量較大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少數人用後可能有便祕、腹脹、噯氣和食慾減退等，大部在兩週後可逐漸消失；若便祕過久，應該停藥。
有可能出現短時的氨基轉移酶升高、高氯酸血癥、脂肪痢等。
【藥物相互作用】
考來烯胺在腸腔內與他汀類、氯噻嗪、保泰鬆、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸、鐵劑及某些抗生素等結合，影響這些藥物的吸收，應儘量避免伍用。必要時可在服此藥1h前、4h後服上述藥物。
二、主要降低三酰甘油、極低密度脂蛋白的藥物
（一）貝特類
貝特類（苯氧芳酸衍生物）主要有：氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特。
【藥代學】
一般口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結合，不易分佈到外周組織，最後大部分在肝臟與葡萄糖醛酸結合，少量以原形經腎排出。
化學結構各異，代謝亦不同：
●吉非貝齊、苯扎貝特：具活性酸形式，吸收後發揮作用快，持續時間短，t1／2僅1～2h；
●氯貝丁酯、非諾貝特：水解成活性酸形式，始發揮作用，tmax約爲4～5h，t1／2約13～20h。
【藥理作用與機制】
（1）調血脂作用：
主要降低血漿TG、VLDL-C，對TC和LDL-c也有一定降低作用，能升高HDL-C。
各藥的作用強度不同：吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特較強。
機制：
①抑制乙酰輔酶A羧化酶（TG合成酶），減少脂肪酸從脂肪組織進入肝臟合成TG及VLDL；
②增強LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝；
③增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進ch逆化轉運；
④促進LDL顆粒的清除。
非諾貝特能激活類固醇激素受體類的核受體――過氧化物酶增殖激活受體-α（PPAR-α），此受體屬於激素受體超家族激活轉錄因子，激活後增加LPL、apo A Ⅰ等基因的表達，降低apo C Ⅲ轉錄、增加LPL和apo A Ⅰ的生成，加速血脂的分解。
（2）非調脂作用：
抗凝血、抗血栓、抗炎作用等，共同發揮抗AS效應。
機制：可能與降低某些促凝血因子的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的產生有關。抗AS的炎性作用可能與貝特類藥物作爲PPAR的配體有關。
【臨牀應用】
主要用於原發性高TG血癥，對Ⅲ型高脂蛋白血癥、混合型高脂蛋白血癥也有較好的療效，也可用於2型糖尿病的高脂血症。
各藥的效應不同：
●非諾貝特可降低血尿酸水平，用於伴有高尿酸血癥的患者。
●苯扎貝特能改善糖代謝，可用於糖尿病伴有TG血癥患者。
【不良反應】
一般耐受是好，不良反應發生率約5%～10%。
主要爲消化道反應：如食慾不振、噁心、腹脹等。
其次爲乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。
偶有肌痛、尿素氮增加、氨基轉移酶升高，停藥後可恢復。
氯貝丁酯不良反應較多且嚴重，可致心律失常、膽囊炎和膽石症等，胃腸道腫瘤的發病率增加。
有肝膽疾病、孕婦、兒童、腎功能不全者禁用。
【藥物相互作用】
與口服抗凝藥同用，使抗凝活性增強，常需減少抗凝藥的劑量。
與他汀類藥聯合應用，有增加肌病發生的可能。
（二）煙酸類
煙酸
煙酸，屬B族維生素之一。
【藥理作用與機制】
大劑量能降低血漿TG、VLDL，服後1～4h生效。作用強度、劑量，因高脂血症類型不同而異。
降低LDL，作用慢而弱，用藥5～7天生效，3～5周達最大效應。與膽汁酸螯合劑合用，療效增強，再加他汀類作用還可加強。
升高血漿HDL。
降低Lp（a）。
機制：
降低cAMP的水平→降低脂肪酶的活性→脂肪組織中的TG不易分解放出FFA→肝臟合成TG的原料不足→難以進一步合成和釋放VLDL→LDL來源減少。
TG濃度降低→HDL分解代謝減少→升高HDL。HDL的增加有利於Ch的逆行轉運，阻止As病變的發展。
抑制血小板聚集、擴張血管：抑制TXA2的生成，增加PGl2的生成。
【臨牀應用】
廣譜調血脂藥，對多種高脂血症均有一定效應，對Ⅱb和Ⅳ型（VLDL增高）最好。適用於混合型高脂血症、高TG血癥、低HDL血癥、高Lp（a）血癥。
能減少冠心病的發作和死亡率。
與他汀類或貝特類合用，可提高療效。
【不良反應】
用量較大，開始數週常有皮膚潮紅、瘙癢等，故應從小劑量開始，逐漸增加劑量。與阿司匹林合用，可使反應減輕。阿司匹林不僅能緩解煙酸所致的皮膚血管擴張，還能延長其半衰期，並防止煙酸所致的尿酸濃度升高。
刺激胃黏膜，發生消化道症狀，加重或引起消化道潰瘍，餐時或餐後服用可以減輕。
長期應用可致皮膚乾燥、色素沉着或棘皮症。
個別患者可有肝功異常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停藥後可以恢復。
潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。
第二節 抗動脈粥樣硬化藥
一、抗氧化劑
氧自由基（OFR），氧化修飾脂蛋白，促進AS病變的發展。
●氧化LDL（ox-LDL），影響As病變發生和發展的多個過程。
●Lp（a）、VLDL被氧化，增強致AS作用；HDL被氧化，轉化爲致AS因素。
因此，防止0FR的產生和脂蛋白的氧化修飾，成爲阻止AS發生和發展的重要措施。
普羅布考（丙丁酚）
【藥理作用與機制】
1.抗氧化作用
能抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病變過程，如內皮細胞損傷、單核細胞向內皮下游走、清道夫受體攝取ox-LDL成泡沫細胞、VSMCs增殖及遷移等。
2.調血脂作用
可使血漿TC、LDL-C降低，HDL-C、apo A明顯下降，對血漿TG和VLDL一般無影響。
與他汀類、膽汁酸螯合劑合用，可增強調血脂作用。
3.對AS病變的影響
較長期應用，使冠心病發病率降低，已形成的AS病變停止發展或消退，黃色瘤明顯縮小或消除。
機制：
1）抗氧化作用：普羅布考→被氧化爲普羅布考自由基→阻斷脂質過氧化，減少脂質過氧化物（LPO）的產生。自由基化的普羅布考，可被維生素C等還原恢復活性。
2）調血脂：
①抑制HMG-CoA還原酶，使Ch合成減少。
②通過受體及非受體途徑增加LDL的清除，血漿LDL-C水平降低。
③提高膽固醇酯轉移蛋白（CETP）和apo E的血漿濃度，使HDL顆粒中Ch減少（HDL2減少，HDL3增加），HDL顆粒變小，數量和活性提高，增加了HDL的轉運效率，使Ch逆轉運清除加快。
【臨牀應用】
用於各種類型的高Ch血癥，包括純合子和雜合子型家族性高Ch血癥。與其他降低Ch藥合用可使效果加強。
較長期服用,可使肌腱黃色瘤消退，阻止AS病變發展或消退，冠心病發病率降低。
對繼發於腎病綜合徵、糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。
有報道普羅布考可預防經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術（PTCA）後的再狹窄。
【不良反應】
不良反應少而輕。
以胃腸道反應爲主，如腹瀉、腹脹、腹痛、噁心等。
偶有嗜酸性細胞增多、肝功異常、高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、感覺異常等。
臨牀曾發現使Q-T延長者，但未見心律失常。用藥期間注意EKG的變化，Q-T延長者慎用。不宜與能延長Q-T的藥物同用。對近期有心肌損傷者禁用。
孕婦及小兒禁用。
維生素E
維生素E（生育酚），是植物油中分離出的成分，可分爲α、β、γ、δ四種。口服易吸收，在體內分佈於細胞膜、脂蛋白，被氧化爲生育醌，再與葡萄糖醛酸結合，經膽汁排出。
作用和應用：
抗氧化作用：
●苯環的羥基失去電子或H+，以清除氧自由基、脂質過氧化物；
●抑制磷脂酶A2和脂氧酶，減少氧自由基的生成，中斷脂質過氧化物、丙二醛（MDA）的生成。
所生成的生育醌，被維生素C、氧化還原系統復原，繼續發揮作用。
●防止脂蛋白的氧化修飾，及其所引起的一系列動脈粥樣硬化病變過程。
二、多烯脂肪酸類
多烯脂肪酸,又稱多不飽和脂肪酸（PUFAs）。
根據不飽和鍵在脂肪酸鏈中開始出現位置的不同，分爲：n-3（或ω-3）型、n-6（ω-6）型。
（一）n-3型多烯脂肪酸
n-3多烯脂肪酸有：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、α-亞麻酸（α-LNA）。
主要來自海洋生物的油脂，個別陸地生物油脂中含有微量α-LNA。
二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸
【藥理作用與機制】
1.調血脂作用
二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）能明顯降低TG、VLDL-TG，升高HDL-C，apo A Ⅰ／apo A Ⅱ比值明顯加大。
LDL-C、apo B一般無改變，甚至輕度升高。可能與製劑中EPA和DHA的比例不同有關。
機制：抑制肝臟TG和apo B合成，提高LPL活性，促進VLDL分解有關。
2.非調血脂作用
EPA和DHA較廣泛地分佈於細胞膜磷脂，取代花生四烯酸（AA），產生相應的活性物質，呈多方面的作用：
①抗血小板聚集、抗血栓形成、擴張血管的作用：在血小板取代AA形成TXA2，TXA2形成減少，促血小板聚集和收縮血管作用減弱；在血管壁取代AA形成PGI3，仍有PGI2的擴張血管和抗血小板聚集作用。
②由於抗血小板，抑制了血小板衍化生長因子的釋放，可控制VSMCs的增殖和遷移。
③紅細胞膜的EPA和DHA，增加紅細胞的可塑性，改善微循環。
④抑制炎症反應：EPA在白細胞，轉化爲五系白三烯的LTB5等，減弱了四系白三烯LTB4的促白細胞向血管內皮的黏附和趨化性。EPA使血中IL-1β和TNF濃度降低，抑制黏附分子的活性；EPA和DHA對動脈粥樣硬化早期的白細胞-內皮細胞炎性反應的多種細胞因子表達，呈明顯的抑制作用。
【臨牀應用】
EPA和DHA抗動脈粥樣硬化，防治心腦血管病，適用於高TG性高脂血症。
與他汀類合用可增強療效。
亦適用於糖尿病併發高脂血症等。
【不良反應】
n-3PUFAs爲人體所必需的脂肪酸，一般應無不良反應，但是若長期或大劑量應用，有可能使出血時間延長，免疫反應降低。
PUFAs製劑易被氧化，產生過氧化物及0FR，使毒性增加，因此製劑中應加適量維生素E以防氧化。
（二）n-6型多烯脂肪酸
來源於植物油的n-6PUFAs，主要有：
月見草油、亞油酸：調血脂、抗動脈粥樣硬化作用。
三、黏多糖和多糖類
黏多糖類的典型代表爲肝素。常用：
低分子量肝素（LMWH）：抗血栓形成作用較強。主要用於不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、PTCA後再狹窄等。
天然類肝素，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫痠軟骨素、冠心舒等。
冠心舒（腦心舒）：調血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保護血管內皮、阻止動脈粥樣硬化斑塊形成等作用，用於心及腦缺血性病症；抑制血管平滑肌細胞增殖作用。
酸性糖酯類：如糖酐酯、藻酸雙酯鈉（polysaccharide sulfate）等也具有肝素樣的藥理特性，能調血脂，抗血栓形成，保護動脈內皮，阻止動脈粥樣硬化病變的發展等。臨牀用於缺血性心腦血管病。
小結：
他汀類：降低LDL-C、TC，HDL-C略有升高，降TG作用小。
考來烯胺：降低TC、LDL-c， HDL無改變。TG、VLDL影響輕微。
普羅布考：降低TC、LDL-C，HDL-C、apo A明顯下降。TG、VLDL一般無影響。
貝特類：降低TG、VLDL-C，TC和LDL-c也降低，升高HDL-C。
煙酸：降低TG、VLDL，降低LDL，升高血漿HDL。降低Lp（a）。廣譜調血脂藥。
二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）：降低TG、VLDL-TG，升高HDL-C，apo A Ⅰ。LDL-C、apo B無改變。