靳立軍教授談：非ST段擡高性急性冠狀動脈綜合徵2009

 非ST 段擡高型急性冠狀動脈綜合徵（NSTE-ACS ）包括不穩定型心絞痛（ UAP ）及非ST段擡高型心肌梗死(NSTEMI)，以往稱後者爲非Q 波型心肌梗死 (NQMI)，是由不穩定性動脈粥樣硬化斑塊引起，相關動脈的不完全閉塞性血栓是以血小板爲主的“白血栓”，不同於 ST 段擡高型的急性冠脈綜合徵（STE-ACS）的冠脈內閉塞性的“紅血栓”。因此 NSTE-ACS 的治療策略與 STE-ACS 有很大差異。 1 流行病和病理生理學
    在美國，每年有超過140萬人因ACS入院治療[1]，其中70%被診斷爲UAP和NSTEMI，30%爲ST擡高型心肌梗死（STEMI）患者。從一個全球性的登記冊中顯示，從1999年到2006年，NSTE-ACS患者的半年生存率有所提高。美國每年因冠心病死亡的人數減少大約有一半是得益於危險因素的控制：例如降低血清膽固醇，有效控制血壓，戒菸，更大部分是得益於治療手段的改進[2、3]。另外，患者病死率的降低也得益於心臟特異性的肌鈣蛋白的檢測，使得臨牀對心肌發生壞死更加敏感（繼而可以鑑別更小範圍的NSTEMIs）,現在肌鈣蛋白已經作爲診斷心肌壞死的特異性的生物標誌物。在過去的一年多的時間裏，病理生理學研究使得我們對冠狀動脈斑塊破裂有了更深的認識，給絕大部分的ACS事件提供了病理生理學的依據[4]。隨着我們能更好的理解冠脈斑塊的生物學行爲，希望會使我們能更好的確定脆弱病變以及尋找出更有效的方法來預防，診斷和治療冠狀動脈疾病。2 治療指南
    在相隔不到兩個月的時間內，美國心臟學會/美國心臟病協會（ACC/AHA）和歐洲心臟病協會（ESC）相繼出版有關NSTE-ACS最新治療實踐指南以補充2002年施行的治療指南。
2.1 ACC/AHA 最新指南
    ACC/AHA 2007指南最重要的變化包括新的I類建議中擴大了抗凝藥物的選擇，除了普通肝素（UHF）和低分子量肝素（LMWH），另外增加了直接凝血酶抑制劑比伐盧定和選擇性Ⅹa抑制劑磺達肝癸鈉。進一步強調了積極的二級預防措施，如LDL-C目標<70mg/ml,控制糖尿病和慢性腎病（CKD）患者血壓<130/80mmHg。新的準則還明確的反對那些似乎沒有壞處的治療措施（如用雌激素加黃體酮或者單純雌激素的激素治療，非甾體抗炎藥物）或者沒有被證明有益的措施（如抗氧化劑，葉酸）運用到冠心病的二級預防中來。
2.2 ESC 最新指南
    ESC 2007指南的總體特徵和ACC/AHA指南大致相同，在抗凝藥物增加了比伐盧定和磺達肝癸鈉，強調了更積極的二級預防，增加了對出血、血小板減少症和貧血的關注。
2.3  AHA/ACC 和 ESC 指南的不同
    在抗凝藥物的指導性建議和氯比格雷的負荷量方面有差異[5]。新的ACC/AHA 提升了普通肝素和依諾肝素的證據水平（Ia類），降低了磺達肝癸鈉在保守治療中的證據水平（Ib類）。在非急症情況下，相對於依諾肝素，ESC指南更推薦使用磺達肝癸鈉（Ia類）。對於採取介入性手段治療的病人，ACC/AHA認爲磺達肝癸鈉可以作爲四種抗凝藥物中的一種使用（Ib類），而ESC指南中未包括該藥。關於氯比格雷的負荷量，ESC指南認爲對於決定採用侵入性治療手段的病人，600mg氯吡格雷的負荷量可以更迅速的實現抑制血小板功能的目的。而在ACC/AHA指南中卻指出使用>300mg氯吡格雷的臨牀有效性和安全性還沒有被嚴格的證實。目前對於氯吡格雷最佳負荷量尚存在爭議，我們期待正在進行的CURRENT/OASIS-7關於氯吡格雷300mg和600mg負荷量的臨牀對比試驗能能給我們一個滿意的結果。
2.4 ACCP-8版抗栓和溶栓指南中NSTE ACS抗栓治療   
    美國胸科醫師學會（ACCP）在2008年6月頒佈的第8版抗栓和溶栓指南(ACCP-8)中爲NSTE-ACS的抗栓治療另闢章節，以強調該疾病的重要性,更好地指導NSTE-ACS的規範化抗栓治療。與剛剛頒佈的NSTE-ACS指南相似，強調了積極的雙重抗血小板治療和負荷量的意義。對於NSTE-ACS中、高危患者的早期治療，推薦在應用阿司匹林及肝素的基礎上，加用依替巴肽或替羅非班（1a級）。對於NSTE-ACS患者，不推薦早期應用阿昔單抗治療，除非已明確冠狀動脈解剖情況，並擬於24小時內實行PCI（1a級）。對於NSTE-ACS患者，推薦未用肝素治療的患者在應用抗血小板治療的基礎上，同時短期應用UFH（1a級）。對於應用GPIIb/IIIa抑制劑作爲上游治療的NSTE-ACS患者，建議抗凝治療首選LMWH而非UFH。3  危險分層
3.1  診斷方法
    現有的和新的非侵入性的診斷手段被證明都能幫助評價NSTE-ACS患者的風險。即使對於肌鈣蛋白陰性的患者，測定其左室收縮功能對疾病長期風險也是一種重要的預測手段[6]。所以在最新ACC/AHA治療指南中把測定射血分數從IIa 類改爲I類建議。超聲心動圖可以發現左心房擴張[7]，功能性二尖瓣返流，和心室舒張功能障礙，這些都與較差的預後相關。另外，普通體層攝影數字剪影血管造影術（CTA）可以迅速鑑別出低風險患者，繼而可以減少不必要的入院和縮短住院時間[8]。所以，最新ACC/AHA指南建議對部分患者可以選擇CTA檢查(IIa—B)。
3.2  危險因素
    糖尿病是導致NSTE-ACS高死亡率的獨立危險因素。AHA指南中針對ACS患者高血糖治療有科學的陳述：（1）對於所有懷疑ACS患者測量血糖；（2）對於重症監護病房的患者，要密切檢測血糖，對於血糖>180mg/dl的患者，應考慮靜脈應用胰島素治療；（3）在非重症病房，使用胰島素皮下注射維持血糖<180mg/dl；(4) 對於住院期間有高血糖表現又沒有糖尿病病史的病人，出院後要明確其代謝紊亂的嚴重程度[9]。腎功能不全，這一與糖尿病和高血壓都有關的合併症被認爲是預測ACS患者死亡的獨立的強危險因素[10]。非心血管疾病的出現，無論是表現爲頸動脈雜音[11]，中風，還是周圍動脈疾病，在6月～12月的觀察期間都會增加一倍的死亡率。由於調查結果中的風險因素是相互重疊和相互關聯的，這使得采取綜合性的冠心病一級和二級預防措施越來越有必要。
3.3  生物標誌物
    ACS確診4個月後出現新蝶呤水平升高（標誌單核細胞激活）是死亡及複合死亡或2年內發生主要心血管事件的獨立危險因素。服用阿託伐他汀80mg與普伐他汀40mg相比，可使這些患者新嘌呤濃度顯著降低，這表明大劑量他汀可以減少單核細胞激活，或許還可以增加臨牀收益。循環中骨保護素（一種免疫和炎症反應介質）的濃度和ACS患者長期死亡率和因心衰入院有非常密切的關係。在ACS患者中，血內皮細胞生長因子(促進內皮細胞分裂和激活基質金屬蛋白酶，是纖維蛋白原激活的纖維蛋白溶解途徑的激活物)和循環系統內皮細胞會升高，而且與風險增加有關。另有研究發現骨髓相關蛋白8/14與不穩定斑塊相關，而且它是一個能獨立的預測長期死亡風險或心肌梗死（MI）的因子。上述的研究結果最後都強調粒細胞和炎症反應在ACS的病理過程中起着重要的角色。在過去的一年多的時間裏，也有關於血小板的新發現。SCUBE1是一種新的特異血小板蛋白，在正常人和穩定性心絞痛患者的血清中，SCUBE1的濃度都是低於最低可檢測濃度，但在ACS患者出現首發症狀後的6小時後就可以出現4倍的升高，這正如人們所期待的可以作爲血小板激活的標誌物[12]。隨着越來越多的生物標誌物應用於臨牀，現在有必要列出一個簡潔的生物標誌物清單，再結合影像和其他的診斷方法，制訂出一個經濟有效的方案來更有效地預測患者發生死亡和心血管併發症的可能性[13]。4 抗血小板藥物
    在過去的一年中，抗血小板研究主要集中在患者對不同的抗血小板治療方法的反應上，以期獲得快速高效和安全的方案。伴隨療法（如奧美拉唑）[14]、遺傳性細胞色素P450多態亞型[15]，以及病人臨牀特徵的不同，都會影響氯吡格雷的吸收和代謝，進而影響其抗血小板作用。一個簡單而有效的辦法就是給所有患者更大的氯吡格雷負荷量(例如>600mg)，包括平時服用75mg/日氯吡格雷作爲維持量的患者，以此來減少血小板抑制不足的患者人數[16]。但是，一個更加有效的策略就是應用VASP（vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation）磷酸化指數調整氯吡格雷劑量。用VASP磷酸化指數來調整氯吡格雷服用劑量的患者與單純負荷600mg氯吡格雷的患者相比心血管主要不良事件的發生率明顯降低,後者在施行PCI術後，很多會出現NSTE-ACS表現[17]。但是，VASP磷酸化指數的測定必須在專門的凝固實驗室進行，不能很好的被推廣。所以，現在的主要工作就是要用一個簡單的設備來完成測量。目前認爲更長時間不間斷的服用氯吡格雷可有效降低ACS後死亡率。AMI患者在藥物治療或支架植入術後6個月內停用氯吡格雷，會使死亡率升高[18]。
    近期出現的Prasugrel是一種比氯吡格雷起效更快，抑制血小板更強的噻吩吡啶類抗血小板藥物。在TRITON-TIMI 38臨牀實驗中，13 608 名中高危ACS患者在接受PCR術後15個月的觀察時間裏，Prasugrel 能有效的降低總心血管病死亡，非致死性MI，或非致死性中風的發生率達19%。另外，Prasugrel 能降低心梗風險24%，急診血管重建34%，支架後血栓形成52%[19]。服用Prasugrel的收益不僅體現在用藥後的前3天，還體現在後續的的治療過程中[20]。但其獲益是以明顯增加出血風險爲代價的（危害比=1.32），其中危及生命的和致死性出血比率分別爲0.5%和0.3%。AZD6140是一種口服的P2Y12受體強力拮抗劑，與氯吡格雷和Prasugrel不同的是，是其作用是可逆的。在DISPERSE-2實驗中，與氯吡格雷相比，能較好的降低MI的發生，出現大出血的機會與氯吡格雷相似，但是出現小出血的機會增加。
 
5  抗凝劑
    ACUITY試驗是在早期接受介入治療的NSTE-ACS患者中進行的一項研究，患者隨機分爲三組，即UFH或依諾肝素+Ⅱb/Ⅲa糖蛋白抑制劑（GPI）組、比伐盧定+GPI組及比伐盧定組。在一年的觀察期內，三組患者的死亡率、MI發生率、非預期血管重建率、非冠脈搭橋術後大出血和死亡的發生率基本一致。無論在隨機分組前是否進行過抗凝治療，在PCI手術前或術中單用比伐盧定，其安全性和療效都不遜於UFH或依諾肝素+ GPI組，所以新策略建議改用單一比伐盧定治療[21]。 然而，在ISAR-REACT 3試驗中，4570名生物標記物陽性的穩定性或不穩定性心絞痛患者在行PCI術2小時前均予以氯吡格雷600mg口服，在降低複合終點發生率方面，比伐盧定（0.75mg/kg繼以1.75mg/kg/h 靜滴）不比簡單經濟的單一普通肝素（140U/kg）有優勢。比伐盧定組大出血的發生率降低33%，但在總死亡、MI、和急性血運重建方面兩組間沒有統計學差異。其他有關比伐盧定研究也顯示比伐盧定有較少的出血率和與其他藥物相似的缺血事件發生率[22]。OASIS-5A 有關磺達肝癸鈉與依諾肝素研究提示NSTE-ACS患者有2個高危險亞羣：接受PCI治療患者與腎功能不全患者。6238名接受PCI治療患者，在第9天時，磺達肝癸鈉組和依諾肝素組出現缺血併發症分別是6.3%，6.2%。磺達肝癸鈉組出血明顯降低54%，但血栓發生率爲依諾肝素組的2倍（0.9%VS 0.4%)。一項關於腎功能分層對磺達肝癸鈉組和依諾肝素組出血併發症的研究顯示，兩組有相當大的差異，特別是當腎小球率過濾<58ml/min/1.73m2時，與比伐盧定相似，磺達肝癸鈉組的出血率較少，指南建議磺達肝癸鈉用於高出血風險患者 (ACC/AHA Class Ib, ESC Class Ia)。很多新的抗凝藥物正在研製中，其中包括引人注目的速效、可逆、可口服的Xa or IIa抑制劑，其中的兩個藥物在過去的一年中已完成了一期臨牀研究。這兩種藥均是用於ACS患者和行PCI術者，希望它們起效快速及可逆性能更好的控制和降低出血發生率。