乳腺癌術後輔助內科治療經30多年來的實踐及研究，其作用已得到臨牀廣大醫生的認同。正由於輔助治療的臨牀廣泛應用，使得乳腺癌發病率在繼續上升的同時，其死亡率則開始有下降的趨勢。30 多年來，特別是近年來進入臨牀的新葯越來越多，在療效不斷提高的同時，而在衆多的方案中如何選擇卻成了我們臨牀醫生的一個困惑問題。
一、 術後輔助化療能使那些患者受益？
30 多年來人們已經認識到了乳腺癌是一全身性的惡性疾病。雖然手術治療仍是早期乳腺癌患者的首選治療手段，但相當一部分患者最終仍死於全身的遠處轉移。術後的輔助化療對哪些患者受益？要解決這個問題，首先是要明確術後輔助化療的目的是降低通過外科手術後仍有可能發生遠處轉移的高危患者的危險程度。
(一) 淋巴結陽性的患者
70 年代的CMF是當今乳腺癌術後輔助化療研究中最有代表性的化療方案。2005年發表了其30 年的隨訪結果表明，乳腺癌術後輔助化療組的無病生存和總生存均高於單純手術組。而這些研究入組病人絕大部分是淋巴結陽性的。
80 年代以後，在乳腺癌術後輔助化療(含蒽環類及含紫杉類化療方案) 的研究中，絕大部分入組病人也均是淋巴結陽性，如NSABP B-15，B-28，B-30，BCIRG 001，005，006，PACS 01，04，BIG 02-98，及CALGB 9344等。
在部分臨牀試驗中也有高危因素的淋巴結陰性的病人入組，結果同樣也可從術後輔助化療中受益。所以在目前的幾個治療指南(NCCN、NIH、St.Gallen)中可看出，乳腺癌術後輔助化療的主要受益人羣是淋巴結陽性病人。對於淋巴結陰性病人並不常規推薦術後輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據。對於雖然淋巴結陰性，但有某些危險因素的病人，如pT＞2cm、病理分級爲2-3級、有腫瘤周邊血管侵犯、HER-2基因過表達或擴增、年齡小於35歲。則應該根據其危險度的評估，來考慮術後輔助化療的問題。
(二) 年齡較輕的患者(小於70 歲)
從2005 年EBCTCG( Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)發表的統計資料中發現，老年乳腺癌患者術後接受輔助化療的受益度遠低於年輕患者；接受術後聯合化療的死亡風險率(HR)，60-69 歲爲0.91，50-59歲爲0.85，40-49歲爲0.70。在70 歲以上接受化療後的疾病死亡風險率則很難測定，原因是目前的臨牀證據太少。同時發現接受含蒽環類聯合化療的乳腺癌中，死亡率50-69 歲組明顯高於50 歲以下組，但收益率在各年齡組都高於20%。
IBCSG(International Breast Cancer Study Group)的一項研究結果，在ER(+)患者術後輔助CMF化療加TAM 與單用TAM 的比較中發現，年齡小於65 歲接受化療的患者無病生存明顯受益(HR，0.71)，而大於65 歲者並未從輔助化療中受益。
CALGB(Cancer and Leukemia Group B)近來一個回顧性研究發現，在6593例早期乳腺癌的輔助化療中，65歲以上者佔有8%，而70 歲以上者僅佔有2%。化療方案包括有CMF、CAF，AC，AC+T等。化療相關的死亡率在年齡大於65歲組較高(1.5%)，而年齡小於65 歲組則0.2%-0.7%)。所以在目前的幾個治療指南(NCCN、NIH、St.Gallen)中可看出，乳腺癌術後輔助化療的主要受益人羣是年齡較輕的病人，對於激素受體陽性的老年患者(大於70 歲)並不常規推薦術後輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據。
二、 如何選擇術後輔助化療方案？
選擇乳腺癌術後輔助化療方案一定要考慮以下因素：疾病的危險程度、年齡大小、HER-2 基因過表達或擴增程度、激素受體依賴情況、身體主要器官的耐受能力及治療經費情況等。目前的輔助化療方案有四大類：非含蒽環類、含蒽環類、含紫杉類及含赫賽丁類。
(一) 非含蒽環類化療方案，
CMF方案已在乳腺癌的輔助治療中應用了三十多年，其臨牀療效已得到廣泛的認可，也是目前有最長期隨訪的乳腺癌術後輔助化療的臨牀研究結果。2005 年BMJ 發表了此項臨牀研究隨訪30 年的結果：隨訪28.5 年後，術後輔助CMF 方案化療可分別使復發風險降低34%(P=0.005)，死亡風險降低22%(P=0.04)。但與其後新的化療方案相比，療效相對較差。那爲什麼在有衆多新方案的今天，治療指南中還保留有CMF方案？哪些患者需用CMF方案做輔助治療？根據CMF方案療效肯定、不良反應小、患者耐受性好、治療經費較小的特點，臨牀上常對於年齡較大、病期較早、低危、有其他重要器官疾病(如心臟疾病)及治療經費較困難的患者應首先考慮使用CMF方案做術後的輔助化療。
根據CMF方案的這些特點，T. Watanabe等(ASCO 2007，551)對773 例淋巴結陰性、高危的乳腺癌術後患者給予隨機UFT/CMF對照研究。UFT 300mg/日，連續服用2年，隨訪時間平均6.1年，其結果爲：5 年RFS，CMF 組爲88.2%，UFT 組爲87.7%，5 年OS 則分別爲96%，96.1%。而且骨髓抑制和消化道反應在UFT組明顯較低。
(二) 含蒽環類化療方案，
阿黴素仍是當前對乳腺癌最有效的化療藥。含蒽環類化療方案在80 年代已廣泛應用於乳腺癌的術後輔助化療中。NSABP
B-15研究結果發現乳腺癌術後行AC方案輔助化療4週期的療效與CMF方案化療6 週期的療效相同。EBCTCG 對14000
例的分析結果表明，含蒽環類的化療較傳統CMF方案化療比較，復發及死亡危險分別降低了11%及16%，5 年及10
年的死亡率分別降低了3.5%(80.2%比76.7%)及4.6%(68%比63.4%)。 2000 年Oxford 回顧22
個臨牀研究(13756
例)表明，含蒽環類化療(ACM、EPI)較CMF方案化療，死亡危險降低了15.7%(P<0.00001)。可以說，80
年代含蒽環類化療方案已是乳腺癌術後輔助治療的最主要方案了。
含蒽環類方案有多種，AC、EC、FAC、FEC
等，而且在目前國內臨牀上還有含吡喃阿黴素(THP)的TC、FTC方案。在各方案中蒽環類藥物劑量也各不相同，ADM
50-60mg/m2，EPI
60-100mg/m2，但目前並未有各方案之間明顯差異的報道。但從目前的資料認爲，THP的使用劑量應相同於ADM。
(三) 含紫杉類化療方案，
紫杉類化療藥物(紫杉醇，多西他賽)是二十世紀九十年代繼蒽環類後又一對乳腺癌有特效的藥物。含紫杉類的化療方案已被多項臨牀試驗所證實可更提高乳腺癌術後病人的DFS和OS。CALGB 9344研究，在進行了4週期AC (ADM 60-90mg/m2 , CTX 600mg/m2)方案化療後，再隨機分入加TAX(175mg/m2)4 週期組和不加TAX 組。結果顯示，在加了TAX 組6 年的DFS 和OS 均有顯著提高，複發率和死亡率分別下降了17%和18%。
NSABP B-28研究，在進行了4週期AC(ADM 60mg/m2 , CTX 600mg/m2)方案化療後，再隨機分入加TAX(225mg/m2)4 週期組和不加TAX 組。結果顯示，在加了TAX 組與不加TAX 組的風險比爲0.83(0.73-0.95)，P=0.0008 。死亡風險比爲0.94(0.78-1.12)，P=0.46%。
GEICAM 9906 研究，在進行了4週期FEC方案後序貫泰素每週治療與常規6 週期FEC的研究。中位隨訪46 個月。結果顯示，治療組明顯延長了患者的DFS的時間，復發危險降低了37%(P=0.0008)，而且其療效不依賴患者淋巴結、激素受體、及HER-2的狀態。
BCIRG 001研究，對乳腺癌患者進行6 個週期TAC方案化療與6個週期FAC方案化療的比較。對所有兩組激素受體陽性的患者化療後再口服TAM治療5 年。在隨訪33個月和55個月的兩次中期分析結果顯示，DFS率分別爲75%比68%，HR=0.72(P=0.001)。OS率分別爲87%比81%，HR=0.70(P=0.008)兩組均有統計學顯著差異。含多西他賽的TAC 方案組DFS 及OS 顯著高於FAC 方案組，腫瘤復發危險下降了28%，死亡危險下降了30%。
PACS 01研究，隨機兩組(FE100C 6個週期，FE100C 3 個週期後再序貫多西他賽100mg/m2 3 個週期)。5 年DFS，多西他賽組與對照組爲78.3%及73.2%，HR=0.67及0.96 ，p=0.014。5 年OS，多西他賽組與對照組爲90.7%及86.7%，HR=0.56及0.94 ，p=0.017。腫瘤復發危險下降了17%，死亡危險下降了23%。並且在安全性及耐受性方面也明顯優於對照組。
K. Nowak等(ASCO 2007，545)對含紫杉與不含紫杉的近期20 個隨機臨牀試驗的meta 分析發現，在早期乳腺癌術後輔助化療後平均隨訪54.6 月，含紫杉組的DFS 及OS 均有提高，HR 爲0.81，分別爲(95%CI=0.75-0.88, p<0.00001，95%CI=0.75- 0.86, p<0.00001)。
三、 術後輔助內分泌治療
內分泌在乳腺癌術後輔助治療的作用已無可爭議。但由於患者是否絕經？是用雌激素受體拮抗劑還是用芳香化酶抑制劑？用哪種芳香化酶抑制劑？常困惑着臨牀醫生。
(一) 患者絕經的標準
NCCN 指南2007 版中特別明確的定義：1)已經進行了雙側卵巢切除；2)年齡≥60歲；3)年齡＜60 歲，但沒有應用化療、三苯氧胺、託瑞米芬、卵巢抑制劑的情況下至少12 個月沒有月經，同時FSH 及血清雌二醇在絕經後水平；4)如果應有三苯氧胺或託瑞米芬，年齡＜60 歲，那麼FSH 和血清雌二醇要應達到絕經後的水平。
絕經年齡的問題，多年來各地都有不同的標準。就連對於指南有着重要參考依據的幾個臨牀試驗中的入組病人年齡標準也有一定的差異。ATAC試驗年齡≥60 歲；年齡在45-59歲，子宮完好，閉經超過12個月。IES031 試驗年齡≥55 歲；閉經超過24 個月。MA-17 試驗開始時年齡≥50 歲；若小於50 歲或絕經前者，但在化療中或TAM 中出現絕經。
年齡＜60 歲，但沒有應用化療、三苯氧胺、託瑞米芬、卵巢抑制劑的情況下至少12個月沒有月經，同時FSH及血清雌二醇在絕經後水平；但目前臨牀上對這部分患者並未進行常規檢查FSH及血清雌二醇。特別是對於年齡小於40歲的患者在化療後閉經以後又重新出現月經以及在使用Als期間患者出現妊娠的報道也較常見。
這些都提示着我們對於年輕患者使用Als要格外慎重，因爲雌二醇水平在10 pmol/L以上時，Als根本不能發揮有效的作用。對這部分患者應考慮使用TAM，或聯合卵巢功能去勢。
(二) 雌激素受體拮抗劑
TAM 作爲雌激素受體拮抗劑的代表藥用於早期乳腺癌的輔助治療已20 餘年，並已得到公認的療效，也是迄今爲止臨牀使用最多、最廣的乳腺癌內分泌治療的藥物。Early Breast Cancer Trialist CollaborativeGroup(EBCTCG)對37000早期乳腺癌TAM輔助治療5年的研究表明。使用TAM組較對照組在排除ER(—)病人後，淋巴結(—)者的復發絕對危險降低了14.9%(P<0.0001)，而相對危險降低了49%，絕對死亡降低了5.6%，相對死亡降低了25%；對淋巴結(+)者的復發絕對危險降低了15.2%(P<0.0001)，而相對危險降低了43%，絕對死亡降低了10.9%(P<0.0001)，相對死亡降低了28%；TAM 的5 年使用者明顯高於僅使用1 至2 年者。而且TAM對絕經前後的病人均有效，不同年齡組之間療效無明顯差異(P > 0.05)。NSABP B-14臨牀試驗對2818 例淋巴結(—)，ER(+)的乳腺癌病人使用5-10 年TAM 與無治療對照組比較，TAM 組的5 年及10 年DFS分別是82%及78%； 10 年使用TAM 者的OS明顯低於5 年使用TAM者。根據這一結果NCI建議對於早期乳腺癌TAM的使用時間爲5 年。目前還在繼續進行的ATLAS試驗和ATTOM試驗結果將會顯示TAM 服用大於5 年的效果。
由於TAM 存在着一些副作用，如子宮內膜癌，血栓形成等，以及仍有部分對TAM 耐藥者。所以近年來AIs 也開始用於早期乳腺癌的輔助治療中。從多個有價值的臨牀試驗已證實，TAM已不再是絕經後乳腺癌病人的唯一選擇。(三) 第三代芳香化酶抑制劑
近10 年來,第三代芳香化酶抑制劑(AIs)的臨牀研究已有了飛速的發展。對於激素依賴性的乳腺癌，約有三分之二的病例在絕經後，其腫瘤的生長將依靠芳香化酶的作用。所以AIs 可以對絕經後乳腺癌病人阻止雌激素的產生，達到抑制其腫瘤的生長。
1. 阿那曲唑
ATAC研究(Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination)是第一個向傳統TAM 作爲早期乳腺癌術後輔助治療主要地位挑戰的臨牀研究。阿那曲唑是新一代的芳香化酶抑制劑。該研究有21 個國家的381箇中心參加，共入組9366 例絕經後、受體陽性或不明的患者。本研究對所有手術後的乳腺癌患者入組進行隨機比較阿那曲唑與TAM輔助治療效果。2001年至2004 年多次聖安東尼奧乳腺癌研討會上已報道。中位隨訪68 月(截止時間：2004，3，31)。6241 例進行結果分析，DFS 兩組分別爲85%和81.7%；腫瘤相關死亡減少3.3%；HR=0.87 (P=0.001)。在ER(—)/PR(+)組，HR=0.83(P=0.005)，在ER(+)/PR(+)組，HR=0.47(P=0.001)。其結果顯示阿那曲唑在DFS方面優於TAM。研究者還對患者的生殖系統主要毒副作用進行了觀察。結果發現生殖系統毒副作用發生率，阿那曲唑組、TAM組分別爲20.5%、34.2% (P<0.0001)，阿那曲唑顯著少於TAM。其中陰道出血發生率，阿那曲唑組、TAM組分別爲5.4%、10.2% (P<0.0001)，陰道異常排物發生率分別爲3.5%、13.2% (P<0.0001)，子宮內膜癌發生率分別爲0.2%、0.8% (P=0.02)。隨診過程中，阿那曲唑組、TAM 組中分別有30(1.3%)、115(5.1%)例患者接受了子宮切除術，其中分別有7(0.3%)、20(0.9%)例因子宮腫瘤手術。
ABCSG-8試驗及ARNO 95 試驗結果顯示，在先應用TAM 2 年後再改用阿那曲唑3
年，也可降低復發風險40%(P=0.0009)。
阿那曲唑生殖系統副作用的發生率顯著低於TAM，特別是因子宮腫瘤而行子宮切除的患者顯著減少，這也支持了芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助治療中的推薦應用。
2. 來曲唑
MA-17研究(National Cancer Institute of Cancada Clinical Trials Group，NCIC CTG)是一項全球多中心、雙盲隨機的Ⅲ期臨牀研究，已於2003年10月完成。此研究的目的是來解決乳腺癌手術後TAM 輔助治療5 年後怎麼辦的臨牀研究。加拿大Princess Margaret醫院乳腺癌預防和研究部的Paul Goss 教授報告，此研究共入組5187例，均爲絕經後的早期乳腺癌手術後患者。先服用TAM治療5年，然後隨機分兩組，一組(N=2575)開始服用來曲唑 (Letrozole)，另一組(N=2582)開始服用對照的安慰劑。中位隨訪時間2.4 年。其結果顯示，兩組發生腫瘤復發、轉移及新發乳腺癌者分別爲75例和132 例(P=0.000003)，4年DFS分別爲94.4%和89.8%(HR=0.58；95% CI，-0.45- 0.76；P=0.00006)。來曲唑的無遠處轉移存活也顯優勢(HR=0.61；P=0.002)。但到目前爲止，兩組的OS 無顯著性差異(P=0.30)。但亞組的分析發現，來曲唑在淋巴結(+)組中更顯優勢(HR=0.61；95% CI，0.38-0.98；P=0.04)。有趣是本研究在觀察1 年時爲99%比98%，2 年時爲97%比95%，3年時爲95%比90%。這可能說明，來曲唑與TAM 一樣，療效與服用時間呈正相關。
BIG 1-98試驗是1998年啓動的試驗，共入組8010例激素受體陽性絕經後患者。試驗共分4組，2007年2 月JCO 發表了前兩組(A組：TAM 單用5 年；B組：來曲唑單用5 年)隨訪51 個月的結果。來曲唑降低復發風險18%(來曲唑組：352/2363；TAM組：418/2459)；DFS危險比爲0.82(95% CI 0.71-0.95；P=0.07)。來曲唑組總死亡例數少於TAM組(194對211)，但統計學無顯著性差異(HR 0.91；95% CI 0.75-1.11；P=0.35)。
3. 依西美坦
IES 031 研究(Intergroup Exemestane study)是一項1998 年啓動的雙盲III期隨機對照試驗。乳腺癌患者術後服用TAM 2-3 年(平均2.4 年)後隨機分兩組，繼續服用TAM(N=2362)和改服依西美坦(N=2380)。2007 年2 月Lancet發表了最新隨訪55.7 個月的結果。依西美坦組的DFS受益，依西美坦組增加了3.3%，(HR=0.76；95% CI，0.66-0.88；P=0.0001)；與TAM 組相比，DFS提高了24%。依西美坦組總死亡例數少於TAM 組(222 對261)，HR 0.85；(95% CI 0.71-1.02；P=0.08)；使死亡風險降低17%(P=0.05)
4. 如何來選擇內分泌治療方案？絕經前的激素受體陽性患者選用雌激素受體拮抗劑目前已得共識。但對絕經後激素受體陽性患者的Als的選擇上有着不同的看法，的確給臨牀選擇帶來一定的困難(NCCN 2007版中，三種Als選擇方案都爲一類證據)。在這困難的選擇中主要是先用TAM序貫Als，還是一開始就用Als。從ATAC和BIG 1-98試驗比較了TAM 與Als單藥治療5 年結果顯示，先用Als更具優勢，但OS又未達到統計學顯著性差異。而且在序貫治療方案中，對於那些TAM 階段已有復發轉移的患者並未納入下一步的治療中，這就人爲的篩出了一部分對內分泌治療抗拒的患者，這已對結果會有一定的影響。
究竟用什麼方案更合適，又有什麼樣的臨牀指標給我們一些有用的提示，可能還需在今後的研究結果中得到答案。
四、 術後輔助分子靶向治療
分子靶向治療是乳腺癌繼化療、內分泌治療後的又一重要治療手段。目前在臨牀上使用及臨牀試驗的藥物很多。如曲妥珠單抗(Trastuzumab, Herceptin, 赫賽汀)，拉帕替尼(Lapatinib)，酪氨酸激酶抑制劑(Gefitinib, Erlotinib)和EGFR單抗(Cetuximab)等。但明確在乳腺癌術後輔助治療中有效的僅有赫賽汀。現多個大樣本的臨牀試驗結果都顯示，赫賽汀聯合輔助化療可以提高HER-2 陽性的早期乳腺癌患者的療效。
(一) NSABP B-31和NCCTG N9831臨牀研究
NSABP B-31臨牀研究是美國乳腺癌及腸外科治療後輔助治療協作組組織的III期臨牀試驗。入組病人2085 例，均爲淋巴結陽性，HER-2 陽性的乳腺癌病人。其目的爲評估在AC方案化療後加用紫杉醇每三週給藥或紫杉醇聯合赫賽汀每週給藥的療效和安全性。
NCCTG N9831臨牀研究由美國北部中部癌症治療組組織的，基本相同於NSABP B-31臨牀研究，不同的是紫杉醇不是每三週給藥而是每週給藥。
在2005 年5 月ASCO 會上發表的中期臨牀試驗分析報告爲：兩項研究共分析病例3351 例，總中位隨訪2 年，其中NSABP B-31 爲2.4 年，NCCTG N9831 爲1.5 年。其結果顯示：AC 方案化療後加紫杉醇聯合赫賽汀可以使HER-2 陽性的乳腺病人明顯延長DFS 和OS， 復發風險降低52%(HR=0.48)，死亡風險降低33%(HR=0.67)。與非赫賽汀組比較，預計4 年的DFS 分別爲85%比66%，OS分別爲86%比68%(P＜0.001)。
(二) HERA臨牀研究
HERA 是一國際性開放性的III 期隨機試驗。此項研究與B-31 和N9831 不同處爲病人包括有淋巴結陽性和淋巴結陰性者，且化療方案不完全相同，有含蒽環和不含蒽環者；還有與B-31和N9831不同之處爲赫賽汀的使用都在化療結束以後。HERA 試驗隨機分三組：第一組爲HER-2 陽性的乳腺癌患者在局部手術，輔助化療後應用Herceptin一年；第二組爲應用Herceptin兩年；第三組爲對照組。2002年至2005年共入組5090 例。2006 年在ASCO 的中期報告結果爲：Herceptin一年組與對照組的DFS分別爲80.6%和74.3%，OS分別爲92.4%和89.7%；近期結果顯示，與對照組比較，Herceptin一年組.校正後3 年DFS的HR 爲0.63(P＜0.0001)，OS 的HR 爲0.63。Herceptin 二年組是否有更好的結果現還不清，預計2008年會有結果。
(三) BCIRG 006 臨牀研究
此項研究入組病人3222 例，均爲淋巴結陽性，淋巴結陰性，HER-2陽性的乳腺癌病人。其目的爲評估在多西紫杉醇/卡鉑聯合赫賽汀的療效和安全性。與臨牀研究不同的是，化療方案中避免了蒽環類藥物與赫賽汀合用引起的心臟的毒性。其研究的主要指標是病人的DFS，分三組進行。第一組，AC 4週期後多西他賽 4週期；第二組，AC 4週期後多西他賽 4週期，同時合併用赫賽汀，赫賽汀應用一年；第三組，多西他賽/卡鉑 6 週期，同時聯用赫賽汀。2006 年12 月的第二次中期報告結果顯示，4 年的DFS 分別爲77%、83%、82%，OS 分別爲86%、92%、91%。LVEF 下降>10%的分別爲10%、18%、8.6%；III-IV級CHF發生例數分別爲4、20、4 例。這說明赫賽汀不與蒽環類藥物同時使用時對心臟的不良影響不大。