關鍵詞： 徐兵河 乳腺癌 NCCN 靶向治療 內分泌
中國醫學科學院腫瘤醫院 徐兵河
爲了規範、指導乳腺癌的治療，一些國際學術組織以及許多國家的乳腺癌組織先後推出了不少乳腺癌指南、規範和共識。然而，在乳腺癌治療領域，國際上最常用、最權威的只有爲數不多的幾個，包括St. Gallen共識、美國NCCN治療指南和ASCO治療指南。這些指南和共識既有共同點，也有側重點和差異。另外，一些國家依據國際上的主要指南，結合本國具體情況，也制訂了各自的治療指南。如中國乳腺癌專家組通過與美國NCCN指南專家組充分討論，並結合中國具體國情，制訂並頒佈了2009版《乳癌治療指南（中國版）》（cNCCN指南）。本文結合主要更新內容對2009版cNCCN指南進行解讀。
解讀1 輔助靶向藥物治療 細化曲妥珠單抗的使用指徵
基於HERA（Herceptin Adjuvant）、NSABP B-31（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31）、N9831（North Central Cancer Treatment Group）和BCIRG 006（Breast cancer international research group 006）臨牀試驗結果，2009版cNCCN指南繼續強調了HER2狀態在輔助治療選擇上的重要作用。對HER2陽性的患者，在術後輔助治療上，應考慮選擇含曲妥珠單抗的聯合方案。對腫瘤直徑≥1 cm或淋巴結陽性的患者，建議輔助曲妥珠單抗治療1年。
然而，與2008版指南相比，2009版指南增加了以下內容：（1）對原發腫瘤大小爲0.6~1.0 cm且中低分化或伴不良預後因素的患者，考慮全身輔助治療±曲妥珠單抗。但需要指出的是，這是3類證據。（2）腫瘤分期T1a和T1b、淋巴結陰性的患者即使HER2擴增或過表達，預後也通常較好。這是一組尚無隨機試驗研究的乳腺癌人羣。這組患者是否使用曲妥珠單抗治療必須要綜合考慮曲妥珠單抗已知的毒副作用（如心臟毒性），以及尚未確定的治療帶來的預期益處。（3）如果HER2陽性，應完成至多1年的曲妥珠單抗治療（1類證據）。如果有指徵，則曲妥珠單抗可與放療或內分泌治療同步使用。如果使用卡培他濱作爲放療增敏劑，可同步使用曲妥珠單抗。
如果需行新輔助化療，則對HER2過表達患者應考慮採用含曲妥珠單抗的新輔助化療至少9周。
解讀2 輔助化療 新增化療方案的分類和種類
2009版指南對輔助化療方案進行了分類，分爲首選和其他。另外增加了一些方案，如AC（多柔比星聯合環磷酰胺）序貫多西他賽方案。
新指南也增加了一些腳註：（1）淋巴結陽性的患者優先選用含蒽環類和紫杉類的化療方案。目前的臨牀研究尚不支持對淋巴結陰性的患者選用含紫杉類的化療方案。（2）抗癌藥物的選擇、劑量和應用以及相關毒性的處理很複雜。由於存在毒性反應、個體差異、既往治療和合並症，有必要改變用藥劑量和方案以及啓用支持治療。若給予患者最好的抗癌藥物治療需要一支在應用抗癌藥和處理相關毒性方面具有豐富經驗的醫療團隊。
解讀3 內分泌治療
適時重複檢測以明確受體狀況
對組織學類型良好的乳腺癌，如果雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陰性，建議重複檢測以明確受體狀況，再決定下一步輔助治療。同樣，對ER和PR陰性，而臨牀特徵預示可能是激素受體陽性的腫瘤（如：無疾病間隔長、復發部位侷限、疾病發展緩慢或患者年齡較老），也可重複檢測受體狀況。
對ER和PR陰性，僅有骨或軟組織轉移或無症狀內臟轉移的患者，如果沒有對內分泌治療產生抗拒，可考慮試驗性內分泌治療或化療。
不強調某一種AI在某種治療策略中的特殊選擇
NCCN專家組和中國專家均認爲：（1）三種芳香化酶抑制劑（AI）阿那曲唑、來曲唑和依西美坦的抗腫瘤作用和毒性反應基本相似，選擇參加臨牀試驗的設計與當前臨牀情況最接近的AI最爲合適。最佳的治療持續時間未知。（2）一些患者在TAM治療過程中閉經，但在停用TAM並開始AI治療後有可能恢復卵巢功能。因此，臨牀上可以定期檢測血漿雌二醇和促卵泡激素（FSH）水平。如卵巢功能恢復，則應停用AI，改用TAM治療，或在採取措施抑制卵巢功能後，繼續使用AI。根據這些觀點，2009版指南並不強調某一種AI在某種治療策略中的特殊選擇。
解讀4 復發轉移性乳腺癌的治療
調整部分藥物和方案
2009版指南對部分藥物和方案做出了調整，包括：（1）在其他可選擇的藥物中增加了環磷酰胺和氨甲蝶呤；（2）其他聯合方案中將伊沙匹隆（2A證據）+卡培他濱（2B證據）列爲正式可供選擇的方案；（3）對HER2陽性轉移性乳腺癌，優先考慮與曲妥珠單抗聯合使用的藥物和方案：除了紫杉醇±卡鉑、多西他賽和長春瑞濱以外，新增加了卡培他濱；（4）對曾用過曲妥珠單抗的HER2陽性乳腺癌，優先考慮使用的藥物方案爲：拉帕替尼＋卡培他濱、曲妥珠單抗＋其他一線藥物、曲妥珠單抗＋卡培他濱、曲妥珠單抗＋拉帕替尼（無細胞毒性藥物治療）。
強調化療方案選用原則
（1）輔助治療僅用內分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF（CTX/MTX/5-FU）或CAF（CTX/ADM）/AC（ADM/CTX）方案，不過臨牀上很少見到這種情況；（2）輔助治療未用過蒽環類和紫杉類化療的患者首選AT方案（蒽環類聯合紫杉類），如CMF方案輔助治療失敗的患者；部分輔助治療用過蒽環類和/或紫杉類化療，但臨牀未判定耐藥和治療失敗的患者也可使用AT方案；（3）蒽環類輔助治療失敗的患者，可以選擇的方案有：XT（卡培他濱聯合多西他賽）和GT（吉西他濱聯合紫杉醇）方案；紫杉類治療失敗的患者，目前尚無標準方案推薦，可以考慮的藥物有卡培他濱、長春瑞濱、伊沙匹隆、吉西他濱和鉑類，採取單藥或聯合化療。
推薦內分泌藥物選擇原則
選擇原則：（1）一般不重複使用輔助治療或一線治療用過的藥物；（2）他莫昔芬輔助治療失敗的患者首選AI；（3）AI治療失敗可選孕激素（醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮）或氟維司羣；（4）既往未用抗雌激素治療者，仍可使用TAM或託瑞米芬；（5）ER陽性的絕經前患者可採取卵巢功能抑制治療，隨後遵循絕經後患者內分泌治療指南。
使用雙膦酸鹽應定期 測量骨密度的基線水平
晚期乳腺癌，如果有骨轉移，一般要加用雙膦酸鹽類藥。新版指南建議在使用雙膦酸鹽之前測量骨密度的基線水平，並定期重複檢查。不推薦使用雌激素、孕激素或者選擇性雌激素受體調節劑治療乳腺癌女性患者的骨質疏鬆或骨量減少。通常認爲使用雙膦酸鹽是較理想的增加骨密度的方法。目前的臨牀試驗支持使用至多2年雙膦酸鹽。延長其治療時間可能增加獲益，但是尚未經臨牀試驗證實。使用雙膦酸鹽治療的女性在開始治療前需先行牙科檢查及預防性牙科治療，且應補充鈣劑（1200~1500 mg/d）與維生素D（400~800 IU/d）。
解讀5 其他更新
不推薦RT-PCR常規檢測
中方專家組認爲，由於證據不足，且費用昂貴，21個基因的RT-PCR檢測僅作爲可選檢測手段，不作爲推薦。
推薦術後乳腺X線攝片 不推薦常規PET/CT掃描
新指南在檢查部分增加了建議高危的遺傳性乳腺癌患者進行遺傳學諮詢。另外，特別說明，如對切除是否充分存有疑問，所有患者都應在切除術後接受乳腺X線攝影。
專家組並不推薦在評估局部晚期疾病時常規使用PET或PET/CT掃描，除非其他分期方法的結果模棱兩可或存有疑問。即便如此，專家組仍認爲對可疑部位的活檢更可能提供有用的信息。PET/CT掃描並不適用於臨牀Ⅰ、Ⅱ期或可切除的Ⅲ期乳腺癌的分期。
結語
2009版cNCCN指南在2008年版的基礎上，對乳腺癌的診斷、治療等內容進行了更新，特別是在靶向治療、內分泌治療、雙膦酸鹽的應用等方面做了一些調整和說明，這些調整和說明無疑對我國醫生更好地開展臨牀診治工作大有裨益。
隨着乳腺癌基礎和臨牀研究的深入，每年都會發表大量隨機分組Ⅲ期臨牀試驗結果，這些新的循證醫學證據將會反映在各種指南，包括cNCCN指南和St. Gallen共識中，從而將不斷完善、改進甚至改變現有的臨牀實踐。