老年癡呆症藥物

一、阿爾茨海默病(AD)治療藥物及其市場
阿爾茨海默病是一種慢性原發、進行性腦變性疾病，屬於非正常衰老狀態的早老性癡呆病；表現爲大腦皮層獲得性高級功能的全面障礙和認知功能明顯受損，腦功能退化衰亡，並伴有行爲或人格方面的改變。
經過近10年的臨牀表明，乙酰膽鹼酯酶(AChE) 抑制劑對AD具有一定的治療作用，其主要藥物他克林、利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏已是這一領域中的代表性品種，從而也推動了癡呆治療藥品市場的發展 進程。2000年世界七大藥品市場表明，AD藥品市場已從90年代中期的4億多美元增長了近一倍，2001年全球AD市場價值已近12億美元；國外分析家預測在未來十年內AD患者將會增加到20%左右，AD藥品市場的增長速度將有較大幅度的上升。 他克林
他克林的化學名爲四氫氨基吖啶(THA)，商品名Cognex，該藥是美國華納?蘭伯特公司開發並第一個上市的中樞系統的非競爭、可逆性膽鹼酯酶抑制劑，1993年獲得FDA批准後首先在美國上市，是改善AD認知症新葯和老年益智藥物，同年在英國、法國、加拿大等國上市，其化合物專利於1996年到期，目前市場上主要是美國派德?戴維斯的產品。
他克林尤其對女性AD症具有顯著的療效，與卵磷脂合用可獲得理想的效果，能明顯改善患者的記憶力，因此他克林已被認爲是治療、預防早老性癡呆僅有的幾種藥物之一。
他克林的不足之處是對肝功能及轉氨酶指數有較大影響，制約了市場的開發，其銷售額的增長也遠不如其它AD藥物。經過進一步的研究，在他克林母核的基礎上加成篩選，由德國赫斯特魯塞爾公司研製出維那克林。該藥是他克林1位羥基衍生物，其藥物作用機制得到相應的改善，但仍有一些不良反應，隨着醫學的發展，將被新一代乙酰膽鹼酯酶抑制劑所替代。多奈哌齊
多奈哌齊是具有高度選擇性、可逆性治療AD的藥物，爲第二代中樞性乙酰膽鹼酯酶抑制劑，是日本衛材製藥公司開發的藥物，1996年11月25日獲得FDA的特許批准用於臨牀，商品名安理申。1997年初首先在美國上市，由衛材/輝瑞共同開發全球市場，1999年10月安理申在中國上市，目前已形成了世界50多個國家地區的銷售網絡。
多奈哌齊是第二個獲准治療老年癡呆症的藥物，其最大優勢是治療達標劑量小、毒副作用低，耐受性好。專家普遍認爲，該藥在AD治療藥物中處於領先地位，在四個主要品種中佔據了60%的市場份額，預計這一優勢將延續到能夠對疾病治療產生重要影響的新葯問世爲止
據Pharma Business雜誌報道：在2000年全球最暢銷500種藥品中，日本衛材公司銷售額爲4.31億美元，輝瑞公司的銷售額爲1.19億美元，分別比上一年增長了27.3%和30.8%。2001年多奈哌齊在全球排第101名，銷售額合計約6.83億美元，2002年在全球超過了1100億日元，已是AD市場中的佼佼者。
2001年中國醫藥研究開發中心、重慶桑田藥業開發了多奈哌齊原料藥及其片劑產品，國家藥品監督管理局批准其以四類新葯生產。 利斯的明
利斯的明是氨基酸甲酸類腦選擇性膽鹼酯酶抑制劑，屬於該類藥的第二代產品，由瑞士諾華製藥英國公司開發，商品名艾斯能，1997年12月首先在瑞士上市，次年在英國上市。2000年4月21日獲得FDA批准，同年6月底在美國上市，從而擴展了阿爾茨海默症治療藥物市場的格局。
研究結果顯示：該藥雖然半衰期相對較短，但對膽鹼酯酶抑制作用可達10小時，該藥不經肝臟及P450代謝，對輕、中度早老性癡呆症耐受性較好，同時具有抑制腦內的丁酰膽鹼酯酶作用，在歐洲、美國等45個國家進行的一項前瞻性、隨機多中心雙盲研究中獲得較高的評價。
由於利斯的明成功的醫學推廣，取得了醫生患者的認可，因此在AD藥物市場中獲得越來越多的份額，2000年的銷售額比上一年增長了83%，爲1.195億美元， 2001年利斯的明在全球銷售額增加101%，已達2.4億美元。加蘭他敏
加蘭他敏屬於第二代乙酰膽鹼酯酶抑制劑藥物，其藥物成份與歐洲山區水仙花鱗莖提取的生物鹼相同，該植物藥在一些國家、地區已經有過30多年的臨牀應用，用於治療逆轉神經肌肉阻滯、重症肌無力和幼兒腦型麻痹症等。
加蘭他敏是希雷與強生公司合作開發的化學合成藥物，製劑有片劑、膠囊、口服液等，臨牀用於改善AD患者總體功能。該藥具有雙重作用機制，能較好的刺激和抑制乙酰膽鹼酯酶，並且能夠調節腦內的菸鹼受體位點，可顯著改善輕、中度早老性癡呆病人的認知功能，延緩腦細胞功能減退的進程。
加蘭他敏於2000年7月被歐盟批准後在英國、愛爾蘭首次上市，2001年獲美國FDA許可用於治療阿爾茨海默症，現已在25個國家上市。希雷公司負責在英國、愛爾蘭的銷售，強生公司負責美國和其它歐洲國家的銷售。國外報道2001年加蘭他敏銷售額爲1.36億美元。
1998年上海申興製藥廠已生產加蘭他敏原料藥，1999年國家藥品監督管理局批准蘇州第六製藥廠生產四類新葯氫溴酸加蘭他敏膠囊，2001年上海申興產量同比增長3倍，年產量達到30kg。該藥進入市場後，臨牀推廣長足邁進，2000年已在我國主要城市重點醫院抗癡呆藥品中嶄露頭角。
近幾年，乙酰膽鹼脂酶抑制劑已成爲AD的一線治療藥物，確認了其有效緩解認知功能障礙的地位，產品銷售量佔據了抗癡呆藥物中的最大份額，研究表明石杉鹼甲、毒扁豆鹼、美曲磷脂對阿爾茨海默症也有一定的治療作用，中科院上海藥物所開發的石杉鹼甲化合物已申請了國際專利，其作用機制正在進行深入的研究，北京四環製藥、寧波立華製藥、上海漢殷藥業和上海醫科大學紅旗藥廠獲得了新葯證書和生產文號。 二 多發梗塞性癡呆藥物及其市場
人體脂質代謝異常和高血壓症，加快了血管動脈粥樣硬化的發展進程，形成血管栓塞，導致間歇性腦血管功能不全的比例逐漸升高，局部腦血流不足以維持腦功能和腦細胞存活時，可造成很高的病死率和致殘率。目前多發性梗塞已成爲威脅人類生存的疾病之一，該類病主要有：由腦動脈粥樣硬化引起的缺血性卒中，腦內和蛛網膜下腔血管破裂引起的出血性卒中，統計學表明，歐美缺血性腦卒中患者中的8.4%發展爲多發梗塞性癡呆症。
目前用於改善腦梗和癡呆症的藥物較多，按其作用機制分爲：選擇性鈣拮抗劑、腦血管和周圍血管擴張劑、腦循環代謝保護劑及植物提取物製劑。吡拉西坦
吡拉西坦爲叩氨基酸的衍生物，是20世紀80年代上市的產品，商品名Nootropil。原用於乙醇中毒、癡呆和改善記憶，以及唐氏綜合徵的治療，是臨牀中用於腦震盪後遺症、眩暈、改善腦循環系統的藥物，國內商品名腦復康。該藥可直接作用於大腦皮質，提高腦細胞對葡萄糖的利用率和能量儲備，具有激活、修復神經元作用，對於腦梗和癡呆症的認知能力也有一定效果，臨牀常用的是吡拉西坦片劑、膠囊、口服液和注射劑。
1995年10月我國衛生部批准了杭州民生藥廠的複方吡拉西坦膠囊劑。2002年11月國家藥品監督管理局又批准北京康乃克藥業生產吡拉西坦注射劑，國內還有朝陽製藥廠和武漢馬應龍藥業等生產。吡拉西坦是國家基本醫療保險藥品目錄中的乙類藥品，在國內醫院神經專科用藥普及率約90%。從近兩年國內重要城市醫院老年益智用藥金額構成情況來看，吡拉西坦一直有着較好的市場，在排名榜上名列前茅，是京、寧、 滬、穗市場銷售表現良好的產品。 國內上市的該類藥物還有阿尼西坦，國家衛生部最先於1993年批准無錫第四製藥廠生產該原料藥及膠囊，在1997年至2001間又批准6家企業生產阿尼西坦片劑、顆粒劑和分散片。但是近兩年的統計表明，市場開發和銷售態勢並不理想，有出現萎縮的可能，吡咯烷酮衍生物類藥物還有奈非西坦、普拉西坦和奧拉西坦等。