【關鍵詞】 鈣劑；原發性骨質疏鬆；防治研究
骨質疏鬆 (Osteoporosis,OP)是一種以骨量減少、骨組織顯微結構退化爲特徵，以致骨的脆性增高而骨折危險性增加的一種全身性骨骼疾病〔1〕。其骨量減少包括骨礦物質和基質等比例的減少;骨微結構退變指由於骨組織吸收和形成骨代謝失衡等原因所致，表現爲骨小樑結構破壞、變細和斷裂;骨的脆性增高、骨力學強度下降、骨折危險性增加，對載荷承受力降低而易發生微細骨折或完全骨折。本病多發於絕經後婦女。目前治療OP的藥物主要包括骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、鈣劑及維生素等。該病以預防爲主，而鈣劑是預防效果最好的藥物之一。國內近年來鈣劑防治OP的防治研究取得較大進展。
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1 鈣劑防治OP的理論基礎
1.1 骨質疏鬆病因學
OP病因學最重要的因素之一就是營養狀態。營養因素包括鈣、磷、蛋白質及微量元素如氟、鎂、鋅等。鈣是人體中最重要的元素，是生命的“源泉”。 OP的病理機制主要是血鈣水平下降，使PTH分泌增多，它作用環磷酸腺使其升高造成破骨細胞活性增強，骨吸收加速，骨鈣融出，骨吸收超過骨形成，發生 OP。Harris〔2〕的研究表明:每日飲用2～3杯煮沸咖啡或5～7杯速溶咖啡，可加速低鈣攝入婦女脊柱及全身的骨質丟失，但對鈣攝入接近或超過 800 mg/d的婦女並無此副作用。因此，攝入足夠的鈣是預防該病的重要基礎。絕經後骨質疏鬆的預防比治療更有價值和有效，鈣劑的預防作用主要包括：提高骨峯值量和預防骨的加速丟失。鈣劑是絕經後骨質疏鬆治療的基本輔助藥物。
鈣是骨代謝的重要因子,鈣的缺乏是低骨量的重要原因。成年人體內99%以上的鈣儲存於骨骼中,甲狀旁腺是調節細胞外液中鈣離子濃度的重要激素之一,骨骼是甲狀旁腺調節血鈣水平的主要靶組織,當鈣攝入不足,血鈣水平下降,甲狀旁腺素分泌增加,溶骨作用加快,動員骨鈣入血。雌激素有拮抗甲狀旁腺素的作用, 老年婦女雌激素水平下降，對甲狀旁腺素的拮抗作用減弱,同時老年婦女消化吸收能力下降,鈣攝入不足,更多的骨鈣被動員入血,引起OP。
1.2 鈣的生理作用
鈣是人體中含量最高的無機元素，約佔體重的2%（1 200～1 400 g）左右，在甲狀旁腺激素、降鈣素及維生素的調節下，機體存鈣量相對恆定，體內鈣存在於骨骼中，正常血漿鈣濃度爲2.25～2.75 mmol/L。鈣對骨骼的形成、維持神經與肌肉的正常興奮性、參與凝血機制、降低毛細血管通透性具有一定作用。Shea〔3〕的臨牀研究表明補充鈣劑和維生素D能使椎體骨折的危險降低37%。因此,保證適量的鈣和維生素D攝入是維持骨骼健康的基礎。目前，世界各國的衛生機構和學術組織都將適當補充鈣劑作爲防治OP的基礎措施。
2 鈣劑防治的研究進展
2.1 鈣劑的分類
鈣劑品種繁多，主要分爲：（1）無機鈣類及其製劑:其水溶性小，但能在胃酸中溶解,含鈣量高，是所有藥用鈣鹽中含鈣量最高的一種，且價格低廉，是目前應用最廣的補鈣劑，但此類鈣劑可引起噯氣、便祕等不良反應，胃酸缺乏者會影響其吸收，老年人選用時應注意。如納米鈣主要成分碳酸鈣、甘露醇、枸櫞酸等；鈣爾奇D主要成分碳酸鈣、維生素D等。（2）有機鈣類：這些鈣劑的水溶性好，但吸收率低，多與其他鈣鹽一起製成複方製劑應用,如葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、乳酸鈣等,但葡萄糖酸鈣中含有一定糖份，尤其不利於老年人服用。（3）中藥鈣及其他類：這類鈣劑的原料大多采用動物骨骼、海洋生物的脊椎、貝殼等,鹼性較強,對胃腸刺激大,如果這些生物受到污染,體內可蓄積大量重金屬,若加工不當會影響人體健康。如龍牡壯骨沖劑是由龍骨、牡蠣、龜板等中藥組成,並配以維生素D，臨牀對老年人骨質疏鬆也有一定療效。
2.2 鈣劑的攝入
適當的鈣攝入應根據個體的需要,使成年骨峯值達到最高,維持成年後的骨質,減少老年的骨量丟失。人一生鈣的需要量有較大變化,兒童及青少年的快速生長期,婦女孕娠及哺乳期以及老年期鈣的需要量均較大。
2.2.1 攝入量估計的方法
（1）平衡法：1998年Dowsorrhughers〔4〕在總結了大量鈣平衡實驗研究後指出,對於成年人而言,最佳攝入量爲1 200 mg/d,這也是美國國家衛生所對50歲以上成年人推薦的攝入量。（2）直接測定法:該法測定不同年齡人體鈣量,據此估計不同年齡每日體內鈣瀦留量,進而估算出鈣的需要量。如測定出生嬰兒骨內共含鈣25 g,成人骨內含鈣1 000 g,該差值爲出生到20歲的20年內積累,20歲以前平均鈣瀦留134 mg/d。年增骨量4%,而青春期鈣瀦留量達220 mg/d。根據該瀦留量,結合內源損耗估計量,可大致估算出鈣的需要量。（3）鈣攝入量的公式計算:鈣需求量=尿鈣量+內源性糞鈣量+汗鈣量+骨瀦留鈣量 ÷腸鈣吸收率。Connie〔5〕用此方法分別計算出男、女從嬰兒、幼兒、青春期到成年的鈣供給量。其中青春期鈣供給量最大,男、女分別爲1 645 mg/d和211 977 mg/d。在考慮鈣供給量時，必須注意鈣攝入與排出間存在着性別,年齡等差別。Nordin〔6〕認爲尿、汗及內源性糞鈣排出相對不受食物鈣量的影響。所有鈣攝入量應該補足尿、糞、汗鈣的排出量之後,還應多攝入一些才能達到骨中瀦留的鈣平衡。
2.2.2 鈣攝入日推薦量
人一生中鈣的需要量有較大變化。青春前期,鈣在骨中的積累爲140～165 mg/d,青春期可達400～500 mg/d。多數人在20歲左右達到成年骨峯值。因此,兒童及青少年攝入充足的鈣對其成年骨峯值量的影響至關重要。一旦達到骨峯值後,骨轉換保持穩定,即骨的吸收和形成保持平衡。當婦女到絕經期時,由於雌激素分泌減少,骨吸收速度增加,骨量減少,需補充較多的鈣。進入老年期後,由於飲食量減少,雌激素降低, 體內活性維生素D生成下降,腸黏膜吸收鈣的功能下降,腸鈣吸收也減少,也需要增加鈣的攝入。
2.3 鈣劑的吸收利用
迄今爲止,人們對鈣劑的吸收利用做過不少研究。由於鈣在體內的吸收主要受兩大因素的影響：一是機體內環境穩定調節機制,二是營養因素,包括鈣劑的生物利用度以及食物中影響鈣吸收的因素,即可促進鈣吸收的因素如蘋果酸、抗壞血酸及抑制鈣吸收的因素如植酸、鞣酸等。只有在控制了機體的內環境穩定調節機制,同時又排除了食物中影響鈣吸收的其他因素影響的前提下,鈣的生物利用度才能真正測出。此時測得的生物利用度才能反映鈣劑本身的營養價值。目前世界上唯一能進行這種測定並定量給出鈣劑生物利用度的方法爲同位素稀釋法〔7〕。根據我們用同位素稀釋法的研究結果看〔8〕有機類鈣劑比無機類鈣劑的生物利用度稍高一點，如檸檬酸鈣爲96.18%，牡蠣殼爲95.13%。但從實用觀點看，二者均有較高的生物利用度。因而可以認爲,在選擇鈣劑時，鈣劑本身的化學形式並不十分重要。在考慮鈣吸收時，鈣的攝入量以及食物中其他影響鈣吸收成分存在與否更重要。
影響鈣吸收的因素是多樣的,促進因素主要有生理狀態、生長、妊娠、哺乳及鈣缺乏,適量的維生素D、乳糖及某些氨基酸等。干擾因素有生理狀態、老年、絕經，維生素D缺乏、植酸、纖維素等。其他有膳食成分、鈣磷比例、活性維生素、鈣的存在形式、吸收環境等。
2.3.1 生理因素與鈣吸收
Heaney〔9〕發現懷孕前腸鈣吸收爲27%,懷孕後爲42%,哺乳期腸鈣吸收率36%,因此,懷孕和哺乳期應補鈣。Recker等〔10〕報道21歲組人平均鈣吸收率爲40%,而51歲組平均鈣吸收率僅16%。Hinders等〔11〕報道平均14歲和平均62歲女性攝入鈣分別爲1 200 mg和650 mg,腸鈣吸收率分別爲 42%和24%,因此,老人應攝入更多的鈣才能維持鈣的需求。Ivanovich〔12〕報道70歲老年人的胃酸比年青人減少30%。正常人對碳酸鈣和可溶性有機酸鈣的吸收率是基本相同的，缺乏胃酸者對無機鈣基本不吸收,而對枸櫞酸鈣則吸收爲正常人的2倍,所以胃酸缺乏者應服用有機鈣。無遊離胃酸者40例空腹在早餐前給含250mg碳酸鈣基本不吸收,餐後給鈣250mg則分別吸收17%～26%,Heaney〔13〕認爲鈣片與食物同時服用或飯後服較空腹服用提高吸收20%～30%;1 000 mg的鈣分2次服或4次服,分別提高吸收率30%或60%。Sheikh〔14〕推薦對胃酸分泌足夠的人最好在兩餐間服用鈣劑,這樣可防止食物中一些成分如草酸等對鈣吸收的干擾。
2.3.2 維生素D與鈣吸收
小腸全段都有維生素D受體以十二指腸濃度最高,主動轉運鈣有關的鈣結合蛋白存在於腸的柱狀上皮內,鈣結合蛋白的多少與維生素D的量有關。 Wishart〔15〕發現血中維生素D的含量與腸鈣吸收呈正相關（r=0.23,P＜0.105）。同時發現維生素D受體基因型的多態性決定腸鈣吸收, 在bbaa基因型的腸鈣吸收大於aa基因型者,所以骨質疏鬆患者補充維生素D是必需的。
2.3.3 鈣劑吸收與骨量和骨折
Recker〔10〕在一項爲期4年的縱向研究中發現19～30歲的婦女,食物平均鈣攝入爲1 715 mg/d，則全身、前臂、脊椎的驃量繼續增加。DawsonHughes〔16〕等對絕經晚期婦女的雙盲研究證明:只有食物鈣攝入低於10 mg/d者單純補鈣是有利的。Connie〔5〕的意見是,決定峯值骨量和生命後期延緩骨量的丟失,鈣攝入是重要的。Recker等〔11〕發現通過每天 1 200 mg鈣補充治療可降低那些低鈣攝入平均433 mg/d婦女的脊椎骨折率。然而卻無法降低第1次脊椎骨折的危險性。Chevally等〔17〕卻發現鈣補充治療可顯著降低脊椎骨折率。Chapuy 〔18〕等將3 270名老年受試者隨機分爲安慰劑組和每天1 200 mg鈣加800 IUVitD補充治療組。補充治療組可顯著降低髖骨及其他非脊椎部的骨折發生率。DawsonHughes〔4〕在對389名男、女受試者的研究中發現，在202例安慰劑組中有26例發生骨折,187例補充鈣加VitD治療組中僅11例發生。補充治療組的骨折累積危險率明顯較安慰劑組低（P= 0.102)。
2.4 鈣劑的選用原則
鈣劑選用原則主要爲：①補充鈣劑的同時應補充維生素和磷元素,目前上市的鈣劑加維生素D的複方製劑較多,如鈣爾奇D、凱司立D、多種鈣維片等。同時,也要考慮適量補充磷元素,美國推薦的鈣磷比爲1∶1～3∶2。但攝入過多的磷也有損鈣的平衡,有關鈣磷的最佳比例尚在探討之中。②補充鈣劑應選用那些鈣元素含量較高、溶解好、吸收好、生物利用度好、製劑溶出度好的藥品。③注意選用適宜鈣劑量。④注意鈣與藥物和食物的配伍。⑤注意鈣劑的服用時間。口服鈣製劑,以清晨和臨睡前各服用1次爲佳，如採取1日3次的用法,最好是於餐後1～1.5 h服用,以減少食物對鈣吸收的影響;若選用含鈣劑量高的製劑如鈣爾奇D,則以每晚睡前服用爲宜，因爲人體血鈣水平在後半夜及清晨最低,臨睡前服用可使鈣製劑得到更好的利用。⑥絕經後婦女特別是患骨質疏鬆者,可補充適量的人工合成的雌激素,但初始劑量一定要掌握在低劑量範圍,並注意觀察其不良反應,如子宮出血、子宮病變等改變。⑦陽光和運動有助於OP的預防。
3 小結與展望
綜上所述,鈣劑在防治OP有廣闊的發展前途。從鈣的生理作用，OP病因學，鈣劑攝入，吸收，選用原則等方面加以探討研究更有助於防治OP，但鈣劑對原發性 OP的防治研究進展仍有許多問題：①鈣劑質量標準控制目前尚難於統一，研究重複性差；②鈣劑製劑難以統一，製劑水平和質量控制參差不齊；③各自爲陣，缺乏協作和更深入的研究；④防治條件和水平參差不齊，防治研究的可比性、重複性差；⑤不排除有些研究在不同程度上存在報道不實或誇大作用效果的情況；⑥對鈣劑長期作用導致的毒、副作用的研究和報道甚少；⑦防治研究中所選指標應儘可能的全面，能代表多方面的意義。
【參考文獻】
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