動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)所致的心腦血管疾病是目前危害人類健康的最嚴重的疾病之一，動脈粥樣硬化斑塊內血管新生潛在的危害性，心肌缺血組織的治療性血管生成，成爲近年來心血管疾病治療研究的熱點，也取得了較大的進展。但目前的研究多是單領域的，若將二者結合而綜合考慮，可爲冠狀動脈粥樣硬化性疾病的防治提供一個新視角。
1 冠狀動脈粥樣硬化與治療性血管新生
冠狀動脈粥樣硬化性疾病爲心肌缺血性疾患，血管新生是冠狀動脈再灌注及缺血心肌修復的關鍵過程[1-2]。
1.1 血管新生的激活因素
血管新生是一個複雜的過程，理論上可將這一過程的誘發因素分爲3大類：機械因素、化學因素、分子因素。
1.1.1 機械因素
(1)血流動力學：運動、甲亢、服用藥物引起的血流量增加可刺激血管出芽[3]；低血流量可導致血管的內徑縮窄，小血管的內徑可隨血流量的增加而增大[4]。故增加血流量可促進血管出芽並保持新生血管的管腔通暢，進而促進心肌缺血區的血供。
(2)剪切力：剪切力對缺血區的血管形成有重要影響，剪切力可上調內皮細胞黏附分子的表達，誘導炎症因子，促進內皮細胞分泌血管生成因子。研究表明剪切力可以通過調節整合素受體和血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)及下游信號(ERK和JNK)，起到與VEGF類似的內皮細胞調節功能[5-6]。
1.1.2 化學因素
(1)缺氧及缺氧-復氧：缺氧可刺激巨噬細胞分泌血小板源性生長因子(PDGF)、纖維生長因子(FGF)，還可以增加VEGF mRNA的表達及VEGF受體(FLK、FLT)的水平。缺氧-復氧可以促進心肌血管新生[6]，誘導體外培養的人冠狀動脈微血管內皮細胞出芽及形成新生血管[7]。
(2)一氧化氮(NO)：NO參與調節血管新生及內皮細胞的遷移[8]，內皮細胞源性的NO通過調節PI3K信號通路參與血管生成素(Ang)誘導的血管新生[9]。
1.1.3 分子因素
(1)炎症：動物實驗表明巨噬細胞和中性粒細胞等可促進血管新生，炎性細胞分泌的細胞因子可促進成纖維細胞生成因子(FGF)和血管內皮細胞生長因子(VEGF)的表達。VEGF可以募集巨噬細胞，加劇炎症反應，從而進一步促進血管新生。
(2)促血管生成因子：FGF由內皮細胞及平滑肌細胞分泌，FGF在刺激血管新生和增加血管強度與韌性方面起重要作用。VEGF可介導內皮細胞的遷移、增殖以構建起血管的腔體結構，受3種受體調控；VEGF受體1(VEGFR1)可促進內皮細胞遷移，在血管形成中起作用，VEGF受體2(VEGFR2)可促進內皮細胞遷移及加強血管通透性，在內皮細胞有絲分裂中起作用。Ang1在血管周圍組織中表達，起旁分泌作用； Ang2在組織重構中起作用。
1.2 治療性血管新生在臨牀中的應用
在發生粥樣硬化時，機體試圖最大限度地通過毛細血管新生來維持心內膜下的血流灌注，即形成側支循環。但因爲粥樣硬化時局部組織血流量減少不能在局部激活足夠濃度的血管新生所需的生長因子，不能建立充分的側支循環以滿足缺血心肌的血供，故其極少能完全補償因血管閉塞而造成的血流量減少。
隨着基因治療技術的日漸成熟，對缺血區心肌進行治療性血管新生的主張，應用血管生長因子增加功能性的冠狀動脈分支或側支循環，達到恢復缺血心肌血供，即所謂的“分子搭橋”。目前臨牀上用VEGF注入冠狀動脈內的方法治療冠心病，雖然實驗研究表明VEGF缺血部注入可以增加心臟側枝血管形成，但隨機雙盲的臨牀研究未能證明此療法在患者症狀、生活質量、運動耐量的改善上有優於安慰劑的功效[10]。
細胞治療是治療性血管新生的另一研究熱點，這種治療主要着眼於可產生血管生長因子的細胞：單核細胞、內皮祖細胞、骨髓基質細胞。臨牀研究表明，此
療法可以改善左心室功能及心室重塑[11]，緩解心絞痛的症狀，改善缺血心肌的血供[12-13]。但臨牀的遠期療效需要進一步評估。
2 冠狀動脈粥樣硬化與斑塊內血管新生
2.1 斑塊內血管新生與冠狀動脈粥樣硬化的關係
冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊是引起冠心病心肌缺血和各種臨牀症狀的基本原因。因此穩定粥樣斑塊，預防斑塊破裂，甚至阻止動脈粥樣硬化的發生、發展，消退斑塊的治療方法具有重要的現實意義。近年的研究發現斑塊內常出現病理性新生血管，它們可以促進粥樣硬化病變的發展，甚至誘發斑塊內出血和斑塊破裂及其併發症的發生。因此，抑制斑塊內血管新生可能成爲增強斑塊穩定性，防治急性冠脈綜合徵的靶點，具有潛在的治療意義。
在正常的血管，血管壁上的滋養血管網只限定在外膜與中膜外層，在動脈粥樣硬化侵蝕了的血管壁上，這些血管網更加豐富，並延伸到有動脈粥樣硬化病變的內膜。在斑塊內的新生血管周圍有大量的巨噬細胞、淋巴細胞