對治療脂肪肝中藥新葯藥效學研究的幾點思考

張曉東，裴小靜，笪紅遠
(國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100038)
摘 要 根據筆者近年來在治療脂肪肝中藥新葯審評中發現的藥效學研究方面存在的問題，結合筆者的自身體會，對此類中
藥新葯藥效學研究的一些關注內容進行了分析和探討，以期爲相關工作提供一些參考。
關鍵詞脂肪肝；藥效學研究；中藥；新葯
脂肪肝(Fatty Liver)是一種病理學概念，係指肝內脂肪含量
超過肝溼重的5％ ，或肝活檢1／3以上肝細胞有脂肪變且瀰漫
分佈於全肝 。其對應的臨牀概念是脂肪性肝病(Fatty Liver
Disease，FLD)，係指病變主體在／1：t：4,葉，以瀰漫性肝細胞大泡性
脂肪變爲病理特徵的臨牀綜合徵。病理上包括單純性脂肪肝、
脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種類型。臨牀上則根據患者有無
過量飲酒史，分酒精性脂肪性肝病(Alcoholic Fatty Liver Dis．
ease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver
Disease，NAFLD)。儘管丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病
等亦可導致肝脂肪變，但因其病變主體在匯管區，且有特定命
名，故不屬於普通脂肪性肝病的範疇。一直以來，由於叫法比較
通俗易懂，”脂肪肝”在被認作是一種病理診斷概念的同時，也
逐漸地作爲一種獨立的疾病概念被接受和理解，故常將脂肪性
肝病俗稱爲”脂肪肝”，對應的根據患者有無過量飲酒史，分爲
酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。本文所提的脂肪肝也指脂
肪性肝病。
脂肪肝的發病機制至今尚未完全清楚。目前認爲，”二次
打擊”學說可能是酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝共同的發病
機制。酒精、肥胖、糖尿病等作爲初次打擊，通過引起肝細胞內
甘油三酯合成和代謝之間失衡導致脂肪貯積形成單純性脂肪
肝；第二次打擊是指氧應激相關的脂質過氧化及炎性細胞因子
的作用，導致脂肪變的肝細胞發生炎症、壞死和纖維化。不同的
是脂肪肝的發生在酒精性者主要由乙醇及其代謝產物所致，而
在非酒精性者則主要與胰島素抵抗有關。‘ 。
脂肪肝在中醫多數學者根據其臨牀症狀、發病特點，將其
歸屬於”脅痛”、”積聚”、”痰濁”、”症瘕”、”溼氣”，”臌脹”等範
疇，病位主要在肝，與膽、脾、腎密切相關。病因病機爲過食肥甘
厚味，過度肥胖，或飲酒過度，或感受溼熱疫毒，或情志失調，或
久病體虛，導致溼熱內蘊，痰濁鬱結，瘀血阻滯而最終形成痰溼
瘀阻互結，痹阻肝臟脈絡而形成脂肪肝 j。
近年來隨着人們生活水平的提高、飲食結構的改變、檢測
手段的進步以及保健意識的增強，脂肪肝的檢出率呈逐年增高
的趨勢。臨牀流行病學研究表明：我國部分地區的脂肪肝發病
率已高達10％ ～20％ ，所處地區經濟越發達，發病率也越高”J。
脂肪肝既是多種病因的結果，同時也作爲病因使單純性脂肪肝
向脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化發展，故及早診
斷治療對於防止脂肪性肝病的發展極爲重要。
脂肪肝目前尚無特異有效的治療方法。臨牀上用於治療
脂肪肝的藥物主要包括三類：一是針對原發病的藥物，例如肥
胖患者可採用塞尼可、西布曲明等減肥；2型糖尿病患者可以採
用二甲雙胍、曲格列酮等。二是保肝藥物，可使用抗氧化劑、消
炎利膽藥、保肝降酶中藥等。三是降血脂藥物，通過降低血漿脂
類含量，而改善肝臟脂肪沉積。但上述三類藥物均存在療效不
肯定，部分藥物具有肝毒性、副作用多等問題，而且脂肪肝常規
治療中的一些促進血液中脂質運輸至肝臟進行代謝的降血脂
藥物，在降低血脂的同時卻可能升高肝脂，加重肝臟脂肪沉積。
因此，採用降血脂藥來治療脂肪肝在臨牀上還存在一些質疑。
從諸多文獻報道和中藥新葯的申報情況來看，中藥對脂肪
肝有着肯定的療效。中醫臨牀處方用藥和相關中藥新葯研發主
要集中於具有疏肝理氣、健脾利溼、化痰降濁、活血化瘀、消積導
滯功效的中藥。但現在報道的相關中藥複方大多未經嚴格設計
的藥效學研究驗證療效或藥效觀察設計缺乏規範性，其有效性
有待進一步確證。而在相關的中藥新葯研究中，就藥效學研究
而言，存在着臨牀定位不明確、與中醫辨證論冶的特點相關性
差、藥物作用特點不突出、實驗細節關注不夠等較爲常見的問
題。根據近年來在此類中藥新葯技術審評中發現的問題，結合
自身體會，擬對治療脂肪肝中藥新葯藥效學研究的一些關注內
容進行分析和探討，以期爲相關工作提供一些參考。
1 脂肪肝進行藥物干預的臨牀價值及相關中藥新葯的臨牀定
位和適應症選擇
早期的研究曾一度認爲脂肪肝是一種良性的靜止的病變，
無臨牀意義。但近年來的研究發現，15％ 的患者可以從單純的
脂肪肝轉變爲肝纖維化、肝硬化，3％ 的患者可能發展爲肝功能
衰竭，或需進行肝移植治療。脂肪肝是否合併肝纖維化及肝硬
化與積極有效的治療密切相關，在單純性脂肪肝階段如能及時
去除病因，控制其誘因，減少肝內脂肪沉積，可以有效防止肝纖
維化和肝硬化的發生。對於非酒精性脂肪肝病人，首先要逐漸
減肥，合理控制血糖和血脂並去除其他引起肝病的病因；對於酒
精性脂肪肝病人，則要求禁酒和合理飲食；這兩類病人在基礎治
療無效或獲益較差的情況下，結合患者的主要問題和具體情況，
應酌情選用相關藥物輔助治療。國外和國內都已經批准了加速
血漿中乙醇及其代謝產物清除的酒精性肝病(ALD)治療藥物
(美他多辛)上市，其對於AFLD的治療有一定的支持作用。目
前認爲，針對AFLD和NAFLD進行藥物臨牀干預具有積極的臨
牀價值。
當前申報的許多中藥新葯品種存在着臨牀定位不明確的
問題。由於未能對擬定的適應症進行深入的瞭解和研究，在適
應症的確定上有混用”肝損傷””肥胖性脂肪肝”的現象。如有
一品種的臨牀適應症明確爲”用於酒精、化學及藥物性肝損傷
(肝膽溼熱型脂肪肝)”，這裏的”肝損傷”不能和”脂肪肝”等
同；另有一品種臨牀適應症明確爲”用於溼濁內停，肝鬱血瘀型
肥胖性脂肪肝”，這裏的”肥胖性脂肪肝”並非目前規範、公認的
疾病分類，亦未見認可的診斷標準，在後期藥效學研究和臨牀試
驗中將面臨巨大的可行性問題。另外，有些品種雖然明確了用於脂肪肝的治療，但未能對適應症進行細分，導致在藥效學試
驗中模型動物和觀察指標選擇針對性不強，臨牀試驗方案難以
設計。因爲分別定位於酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中
藥新葯，在其非臨牀藥效學試驗模型選擇和藥效觀察指標確定
上，側重點會有所不同；而在其臨牀試驗選擇病例時，亦需要明
確病因分類，將酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝區分開來，進
行l臨牀試驗設計和療效觀察。所以，在治療脂肪肝中藥新葯的
研究過程中，建議不僅要明確定位用於脂肪肝的治療，而且還
要對其適應症類型進行進一步細分，確定到底是定位於酒精性
脂肪肝還是非酒精性脂肪肝，還是兩者兼而有之。
2 動物模型和藥效學觀察指標選擇及新葯自身特點的突出
在進行治療脂肪肝中藥的藥效學研究時，宜根據藥物自身
的特點，選擇與發病機制及脂質代謝密切相關的整體動物模型
進行。目前常用的脂肪肝動物模型有以下幾類 ：
2 1進入肝內脂肪酸過多爲主的脂肪肝模型，包括高脂高熱量
飼料誘發的脂肪肝模型、自發性肥胖的高血脂症脂肪肝模型
等；
2．2肝臟VLDL合成及分泌障礙爲主的脂肪肝模型，包括乙硫
氨酸和四環素誘導的脂肪肝模型等；
2．3抑制脂肪酸氧化的脂肪肝模型，包括肉毒鹼缺乏症脂肪肝
模型、四氯化碳脂肪肝模型、酒精所致脂肪肝模型等；
2，4複合因素造成的脂肪肝模型，主要指採用高脂、高熱量攝
人，聯合酒精性或藥物性肝損傷等多種因素進行復制的實驗動
物模型。
也有文獻報道了多種肝內脂肪酸氧化相關基因敲除或突
變的特殊品系脂肪肝動物模型，如FLS小鼠、JVS小鼠、ArKO小
鼠、Zucker大鼠和ob／ob小鼠等 j。但上述模型不適於後天營
養障礙所致脂肪肝的研究，且來源較困難，售價高，死亡率較高，
僅適於特定病理機制的研究。
藥效學觀察指標主要包括肝臟脂質的直接測定、肝臟組織
病理學檢查、肝功能指標、血脂含量、血清及肝組織中纖維化病
變相關指標測定、肝臟重量及臟器係數等。電有報道採用計算
機斷層掃描(CT)和B超方法，在不處死動物的前提下對脂肪肝
的程度、範圍及脂肪含量做出分析 。
進行藥效學實驗設計時，建議重視對處方及藥物作用特點
的分析，有針對性地選擇動物模型和觀察指標進行有效性探索
和觀察分析，並應突出受試物本身的作用特點。如在作用方向
上是側重短期改善症狀，還是防止肝內脂肪的繼續沉積，還是
重在保肝和恢復肝臟功能，還是重在降低血脂肝脂，還是各種
途徑兼而有之等等。總體原則上講，定位於脂肪肝治療的藥物，
在藥效觀察指標方面，肝內脂質含量測定應作爲關鍵性指標，
同時應充分重視對受試動物的肝臟組織病理學檢查。
3 中醫理論的支持和中藥特點的體現
由於動物模型和非l臨牀藥效學驗證的侷限性，中藥新葯研
發過程中的立題依據應充分重視中醫理論和臨牀應用基礎的
支持，以儘可能規避開發風險。建議重視傳統中醫理論和以往
臨牀應用經驗對受試物有效性的支持，結合儘可能多的立題依
據(如方解、臨牀應用經驗、參考文獻信息等)和藥效學信息，對
藥物的有效性情況進行綜合評估。
ll7
在治療脂肪肝中藥的非臨牀藥效學研究過程中，對中醫徵
候特點的考慮可以基於中醫辨證和治療學對脂肪肝的具體認
識。在非臨牀藥效學考察上可以根據中醫對脂肪肝不同證型的
分型以及現代醫學對具體疾病發生髮展機制特徵的認識，病證
結合，有針對性地設計側重點不同的藥效學試驗。譬如，根據各
類脂肪肝發病進程和病變程度的不同，中醫治法上依次有疏肝
健脾法、滋肝補腎法、化痰祛溼法、活血化瘀散結法之分，非臨牀
藥效考察時，應該根據受試物的具體定位進行藥效學試驗設計。
如研究的新葯針對的是進程較後、程度較重的重度脂肪肝，其作
用特點定位可以是活血化瘀、保肝降脂，這和重度脂肪肝的”活
血化瘀散結，疏肝保肝”的中醫治法是相對應的，此類中藥複方
新葯的非臨牀藥效觀察可以考慮突出中醫證的特點而相對淡
化西醫病的概念，在觀察其對酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝
動物模型藥效作用的同時，可以對中醫血瘀模型和肝鬱動物模
型進行探索性的觀察，以突出新葯的中藥作用特點。
4 關於藥效學研究過程的一些具體細節
4．1 應重視藥效學試驗劑量和臨牀使用劑量的相關性。現在
申報的許多中藥新葯複方均來自臨牀經驗方或是醫院製劑，有
一定的人用歷史，也有其一定的臨牀使用劑量依據。但在申報
資料的非臨牀藥效學試驗設計中，卻忽視了這些先前臨牀使用
劑量依據的參考作用，設計的藥效試驗動物給藥劑量遠遠高於
或低於先前臨牀使用劑量，和後期擬進行臨牀試驗的用藥劑量
也是相距甚遠。這在很大程度上影響了藥效學試驗結果對藥物
臨牀試驗設計和臨牀實際應用的參考作用，故在藥效學研究中
應充分重視藥效學試驗劑量和臨牀使用劑量的相關性。
4．2進行受試動物的肝臟組織病理學檢查時，建議關注肝組織
取材部位的代表性和組間一致性，並應對病理學檢查相關指標
進行半定量分析，以客觀評價受試物的有效性。
4，3爲降低實驗過程中主觀因素對實驗結果的影響，建議在實
驗操作、分組、給藥、指標測定和數據分析時，儘可能採用盲法設
計。
4．4脂肪肝藥效學試驗設計時應注意造模時間和治療時間的合
理性。儘可能採用治療性給藥方式，設置模型對照組和正常對
照組，分組給藥前應對模型是否複製成功進行隨機抽樣檢查，同
時充分估計模型動物的疾病自愈情況。對於模型自愈性較強或
造模週期過長的動物模型，可以考慮採用邊造模邊給藥的實驗
方案。相對而言，預防性給藥的實驗方案和脂肪肝治療藥物的
臨牀應用實際則有較大的差異。
4．5爲了突出中藥新葯的特點，併爲臨牀辨證用藥提供參考，可
以考慮對中醫證的動物模型進行探索性研究。
近年來，治療脂肪肝的中藥新葯申報不少，但也有不少品種
在藥效學研究方面暴露出了明顯的問題。希望本文提出的一些
關注內容及有關的分析思考能爲相應的研究工作提供一些參
考。文中觀點繫個人觀點，如有不當之處，請予以批評指正。
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