近些年，我國多家醫院開始開展了冠狀動脈造影時行腎動脈造影的工作。對腎動脈狹窄（RAS）在中國的該人羣中流行狀況及臨牀特徵方面取得了一些成績。此外很多中心在發現了腎動脈狹窄後進行了腎動脈血管成形和支架植入術，並報告病人在術後血壓和腎功能有所改善，推薦對RAS的患者應早期進行血管內支架植入術。對腎動脈狹窄的處理一直爭議很大，尤其是在診斷其他疾病的過程中偶然發現的腎動脈狹窄（Incidental RAS）。對此有以下幾個問題需要首先闡明：該怎樣解釋在冠狀動脈造影或周圍血管造影過程中發現的腎動脈狹窄；僅有腎動脈狹窄的影像學資料能否作爲腎動脈血管成形術的證據；藥物治療的地位以及血管成形治療的時機問題。
一、偶然發現的腎動脈狹窄
腎血管疾病的表現各異、預後不同，病人對治療的反應也相差很大。對RAS、腎血管性高血壓（RVH）和缺血性腎病三個術語進行仔細分析，正確認識非常關鍵。RAS是僅僅指腎動脈內存在狹窄或閉塞性病變，可能只有解剖學意義或只是造影所見。但腎血管性高血壓和缺血性腎病則爲兩種病理狀態。腎血管性高血壓爲腎動脈狹窄導致的高血壓，這種高血壓是繼發於腎素-血管緊張素系統的活性增加和（或）水鈉瀦留。缺血性腎病是指當供應腎臟的血管出現具有血流動力學意義的狹窄或閉塞（通常指管徑狹窄大於70％），造成腎臟缺血時，腎小球濾過率（GFR）顯著下降。適當治療的前提條件是正確診斷，對腎動脈狹窄的治療需要有腎血管性高血壓或缺血性腎損害的證據。
檢測腎動脈病變的手段包括影像學檢查和功能學檢查。前者包括腎動脈造影、多普勒超聲、磁共振造影、螺旋CT等等，而腎靜脈腎素測定、腎圖測定腎小球濾過率（GFR）和開博通腎圖等屬於腎臟的功能學檢查。腎動脈造影是影像學檢查手段，不能夠判斷RAS對腎功能和血壓的影響。在進行冠狀動脈造影檢查時發現的很多RAS病人中包括並存RAS的原發性高血壓和血壓正常的病人，這些病人的RAS可能不影響血壓。腎功能損害也包括多種原因，除RAS外，高血壓和不適宜的降壓治療、動脈栓塞性腎臟病、腎血管炎、微血管病變、糖尿病性腎病、高脂血症等多種因素均可引起腎功能下降。單憑腎動脈造影不能區分上述因素造成的腎實質損害和RAS引起的腎臟缺直性損害。
實際上，在臨牀上沒有證據支持腎動脈病變的情況下進行腎動脈造影的意義的爭論一直在持續。有些人認爲相當一部分不明原因的終末期腎衰病人中，由“腎臟缺血”所致者可能佔透析病人的14％～20％。因此主張開通腎動脈[1]，應常規進行腎動脈成形術，最好植入支架。相反Butterly DW等[2]則認爲很多情況下這種偶然發現的RAS對腎功能沒有影響，是“旁觀者（by-stander）”。對沒有接受外周血管造影的偶然發現的RAS病人隨訪研究表明[3,4]，發展爲嚴重的腎功能不全的寥寥無幾。並且人羣中存在腎血管病變的病人非常多，有研究發現在社區中65歲以上的老年人中腎動脈狹窄≥60％者佔6％左右[5]，外周動脈病變、冠心病患者中RAS的發生率可高達15％～45％[6]，絕大多數患者應用藥物治療後腎功能和血壓穩定，不需要介入干預。
二、腎動脈狹窄的進展
衆所周知，動脈粥樣硬化性病變將隨着時間的推移逐漸加重，有些病人的管腔最終將完全閉塞。早期干預的根據之一就是約有40％的病人腎動脈病變進展[7]，但沒有明顯的臨牀症狀，可能最終發生終末期腎病。這就是“缺血性腎病”所致的不明原因的腎功能不全的理論依據。因此有些人提出篩選高度的腎動脈狹窄並施以血管成形術作爲預防措施。
最近有幾項研究證實了動脈粥樣硬化性RAS的進展情況。一項研究用多普勒超聲發現經過3～5年31％的病人腎動脈內血流速度增快，預測因素包括收縮期血壓和腎動脈病變程度，病變嚴重者進展速度快，但僅有3％的患者發展爲完全閉塞[8]。比較藥物治療和經皮腔內腎動脈成形術（PTRA）的荷蘭腎動脈狹窄干預研究中，藥物治療組有16％的病人腎動脈發展爲完全閉塞[9]。在隨訪中，有小部分病人腎臟萎縮（＞1cm），但臨牀上觀察到的腎功能惡化較少[10]。RAS的解剖學和血流動力學的進展與臨牀進展不同。對沒有接受血管成形術的重度RAS（＞70％）病人的隨訪3年研究表明，只有不足10％～15％的病人發展爲頑固性高血壓或腎功能下降需要介入治療[4]。這與歐洲的長期隨訪研究的結論是符合的[3]，即偶然發現的腎動脈狹窄與進展性腎衰竭不相關。
動脈粥樣硬化性RAS患者的腎功能惡化更多是由於慢性腎臟缺血[11]或動脈粥樣硬化性腎病[12]，即腎臟瘢痕、微栓塞、高血壓腎損害和老年腎臟改變的作用所致，這些因素遠比腎動脈狹窄更爲重要。我們的研究也未見腎動脈狹窄與總體腎功能相關[13]。Scoble等也證實腎動脈的狹窄程度與分腎腎小球濾過率（SKGFR）不相關[14]。
綜上所述，進展迅速的腎動脈病變可能只佔一小部分。目前，如果對病人能夠戒菸並採取強化控制血壓和血脂等措施，病變的進展有可能被抑制[15]。因此，如果病人的血壓和腎功能穩定，合理的方式是對病人密切隨訪並強化藥物治療，改善生活方式。事實上，人羣中存在許多RAS的病人，他們沒有症狀，腎功能和血壓穩定，並不需要干預。
三、腎血管疾病應首選藥物治療
腎血管性高血壓的機制非常複雜，很多文獻支持腎素-血管緊張素系統的激活是主要的原因，但還有其他許多機制的參與，如鹽平衡、神經系統的興奮和血管內皮功能在此疾病的不同時期有着重要的作用。還有文獻支持在腎血管性高血壓中的氧化應激[16]。但這些因素如何、何時參與血壓升高的過程不詳。況且在人類中確切判斷腎血管性高血壓幾乎是不可能的[17]。逐漸進展的動脈粥樣硬化病變何時達到可以激活升壓系統的閾值，使血壓明顯持續升高不詳。
血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素拮抗劑（ARBs）能夠阻斷血管緊張素II的作用。動物實驗顯示腎動脈狹窄後阻斷腎素-血管緊張素系統能延緩或減輕高血壓。相對於其他降壓藥物此類藥物對腎血管性高血壓更爲有效[18]。ACE抑制劑的用藥指徵不斷擴大，包括出現蛋白尿的腎臟疾病、充血性心力衰竭，以及在具有糖尿病等多重危險因素的病人中預防高危心血管事件。很有可能有很多孤立性RAS的病人在考慮腎動脈血管成形治療之前一直在服用藥物治療，特別是阻斷腎素-血管緊張素系統的藥物。
動脈粥樣硬化性RAS可以反映全身動脈粥樣硬化情況[19]。存在RAS可預測在這一人羣的死亡風險[20]，不管糾正動脈粥樣硬化性RAS病變與否。因此，這種預測價值並不能完全用腎動脈狹窄的血流動力學原因解釋。除降壓效果之外，ACEI阻斷腎素-血管緊張素系統（RAAS），可延緩心力衰竭進展，逆轉動脈粥樣硬化，降低處於高危心血管病人的心血管事件。流行病學資料和實驗室研究均證實RAAS系統激活會增加心血管事件的危險[21]。而動脈粥樣硬化性RAS患者的RAAS系統可能更爲活躍。Losito等發現接受ACEI治療的動脈粥樣硬化性RAS患者預後顯著優於未使用ACEI的患者[22]。動脈粥樣硬化RAS患者服用ACEI可顯著降低血壓，預防嚴重的心血管事件，更有可能從ACEI治療中受益，患者的腦、腎也有可能受益於ACEI。
針對高危病人進行降脂治療的臨牀試驗，如北歐辛伐他汀生存研究（4S），已經明確證實，對於有心肌梗死和（或）心絞痛病史且伴輕至中度高血清膽固醇血癥患者，長期應用降脂藥物辛伐他汀能降低冠狀動脈事件、總死亡率、再血管化治療率和非致死性卒中的發生。而且可以降低心絞痛、PVD或間歇跛行、多處血管牀有雜音、頸動脈雜音和股動脈雜音等動脈粥樣硬化血管病變表現的發生率。因此降脂治療不僅預防了心血管事件，而且預防了病人整個動脈系統的粥樣硬化過程。
有些人認爲對潛在的RAS病人採用藥物治療有可能惡化病人的臨牀情況。因此建議在應用ACE抑制劑／ARB之前篩選病人是否存在RAS[23]。ACE抑制劑治療充血性心力衰竭的大規模臨牀試驗的結果已經說明了問題，入選的人羣包括了潛在RAS的高危病人，但只有不足1％～2％的病人腎功能不全進展或因此退出試驗[24]。應當注意，雖然腎功能惡化的僅佔很小一部分，但處於腎功能惡化危險之中的病人數量卻是非常之大的。我們發現腎動脈狹窄的患者大部分都在服用ACEI，相當多的患者還在合用利尿劑。而且我們發現腎動脈病變最嚴重的人羣也是最有可能服用ACEI的人羣。原因可能是動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄患者並存有多種疾病需要應用ACE治療或預防心血管事件[25]。臨牀上也確實有正在服用ACE抑制劑或ARB的病人突然發生急性腎衰竭，並被識別爲重度RAS並需要接受腎動脈血管成形術治療。臨牀醫師要特別注意這類病人，在初始治療時定期檢測腎功能和血鉀。儘管潛在RAS的病人數量巨大，但醫用ACE抑制劑的患者發生急性腎功能不全少見，因此並沒有必要花費很大的精力對所有需要用藥的病人逐一篩選是否存在RAS。
現有的降壓藥物非常有效，大部分偶然發現的RAS病人的血壓乞能稷好的控制[26]。即使進行腎動脈血管成形術，藥物治療也應該作爲腎血管性疾病長場治療的一部分，大部分動脈粥樣硬化性RAS病人在術前和術後還需要服用降壓藥物。
冠狀動脈造影后進行腎動脈造影篩選RAS造影劑用量少，併發症的發生率低，在很多醫院已經常規開展，對冠狀動脈造影中發現RAS病人的長期隨訪表明，存在RAS的病人是遠期死亡率的獨立危險因素[27]。因此在冠狀動脈造影中發現的RAS應作爲冠心病人發生心血管事件的一個危險因素，更應該應用藥物強化心血管事件的預防，有指徵時才需要考慮介入干預。
四、腎動脈血管成形干預的時機
有些醫院在發現RAS後，不加區別的將所有的RAS病人施以血管成形術，國外有研究報道，心血管科醫師進行冠狀動脈造影后篩查出的RAS病人在30天內接受介入治療的可能性升高3倍[28]。在主動脈內進行導管操作有可能導致遠端肢體栓塞和主動脈撕裂，發生率可能相當高[29]。Isles CG等對10個支架研究的回顧分析發現嚴重併發症的發生率是13％[30]。對動脈粥樣硬化病變的於預常常伴發動脈栓塞事件，但臨牀上很多動脈栓塞事件沒有症狀[31]。腎動脈支架的再狹窄率是14％～30％，需要再次血管成形[30]。因此總體情況下，腎動脈血管成形術是在有一定風險的情況下僅對一部分病人有益。有些病人有可能因動脈血栓或膽固醇栓塞導致腎功能惡化和血壓控制不佳[32]。
在現存的血管成形技術中，腎動脈支架植入技術可能是應用非常廣泛但證據最少的技術[33]。如目前仍不清楚經皮腎動脈血管成形在降低心血管死亡率、提供長時間的血壓控制或保存腎功能和腎臟體積方面是否優於藥物治療或外科血管成形術。患腎血管性高血壓病人的心血管死亡率高於原發性高血壓的病人[34]。這種增加危險的作用原因不明；很可能是因爲全身都存在動脈粥樣硬化性病變，以及伴發有冠狀動脈和腦血管疾病，而不是僅僅有高血壓。腎動脈血管成形後高血壓和腎功能的改善只能作爲心血管事件的替代標誌物。判斷腎動脈干預後的效果應將臨牀事件作爲“金標準”[35]。可作爲評價的臨牀事件包括病人的總死亡率、心血管死亡率和非致命性心血管事件。後者包括急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、發作性肺水腫和腦卒中。目前，普遍接受的腎動脈血運重建治療的指徵爲對於經積極藥物治療仍較爲頑固的腎血管性高血壓或存在大量的腎臟實質缺血的患者（如顯著雙側RAS或孤立腎的RAS）、不明原因的或在應用ACEI的情況下出現進展性或急性腎功能不全或腎實質萎縮者、或反覆肺水腫發作者，才需要選擇腎動脈血運重建術。而對於在進行血管造影時偶然發現的RAS，並沒有證據表明將會演變成爲終末期腎病（ESRD），用血管成形預防腎功能下降並沒有理論依據[37]。
對於存在RAS而沒有緊急於預指徵的患者採用血管成形的時機是最關鍵的一個問題。臨牀上可能存在一個血管成形的“時間窗”。如果幹預的太早或過於廣泛，那麼很多血壓控制良好、腎功能穩定且沒有進展的孤立性RAS患者將獲益小，承擔的風險較高。若干預晚，則有可能患者失去恢復腎功能或高血壓好轉的機會。實際上，其他部位的動脈粥樣硬化性病變也有相似的問題，如頸動脈疾病，如果能夠判斷出動脈病變將要發生嚴重的後果則需要立即干預。一旦發生了嚴重的後果（如致殘性腦卒中）或腎功能嚴重受損（腎臟萎縮、纖維化或阻力指數增高），患者可能就失去了血壓和腎功能改善的機會。因爲腎動脈狹窄的進展隱匿，臨牀醫生需要在一段時間內嚴密監測腎功能和血壓以及用藥的變化，特別是雙側RAS或孤立腎的RAS。表1總結了有可能從血管成形中受益的一些臨牀因素[36]。
表1 判斷能從血管成形中受益的臨牀因素
傾向於血管成形
不支持血管成形
血壓有可能改善
血壓可能沒有改善
頑固性高血壓
長期穩定的高血壓
新近發生或惡化的高血壓
血壓控制良好
高血壓伴有嚴重的冠心病
反覆發生的肺水腫或心功能衰竭
聽診腹部雜音
腎功能有可能改善
腎功能有可能沒有改善
雙腎動脈嚴重狹窄或孤立腎的RAS
單側RAS，對側腎動脈正常
腎臟實質病變輕
雙側腎臟實質病變
最近腎小球濾過率下降
腎功能穩定
降壓治療過程中的腎功能下降，特別是ACEI和ARB類藥物
患者的預期壽命長
患者的併發疾病多，預期壽命短
臨牀醫師在決策時還應注意病人的年齡和將來發生心血管疾病的風險，因爲動脈粥樣硬化性RAS很少單獨發生，是一個全身動脈粥樣硬化的表現，身體的許多部位可能都同時受累。患者死亡的主要原因是心血管事件，包括充血性心力衰竭、腦卒中和心肌梗死，這些疾病通常對伴有RAS患者的預後起決定性作用。
總之，儘管近些年在此領域已進行大量的研究，但仍有很多疑問，尤其是治療方面存在非常大的爭儀。對腎動脈狹窄的治療需要有RAS導致或加重高血壓和腎功能不全的證據。在冠狀動脈造影時發現的RAS僅是一種影像學表現，沒有病理生理學意義，需要隨訪或功能學評價來判斷是否有干預的指徵。對於這部分患者我們需要一個前瞻性試驗以評價病人應採取何種治療，根據什麼進行危險分層，以便更好地治療病人。在這樣的試驗的結果公佈之前，每一個具體的病人該如何決策仍舊是對醫生的挑戰，但應仔細權衡血管病變在病人整體情況的基礎上的作用，包括年齡、動脈粥樣硬化的受累程度、高血壓、心功能和腎衰竭等，同時評價風險與受益。
參考文獻
1. White CJ. Open renal arteries are better than closed renal arteries. Cathet Cardiovasc Diagn, 1998, 45:9—10
2. Butterly DW, Schwab SJ. Renal artery stenosis: the case for conservative management. Mayo Clin Proc, 2000, 75:435—436
3. Leertouwer TC, Pattynama PMT, van den Berg-Huysmans A. Incidental renal artery stenosis in peripheral vascular disease: a case for treatment? Kidney Int, 2001, 59:1480—1483
4. Chabova V, Schirger A, Stanson AW, McKusick M, Textor SC. Outcomes of atherosclerotic renal artery stenosis managed without revascularization. Mayo Clin Proc, 2000, 75:437—444
5. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, et al: prevalence of renovascular disease in the elderly: A population based study. J Vasc Surg, 2002, 36:443—451
6. 楊進剛，胡大一，劉坤申，等，冠狀動脈造影患者腎動脈狹窄的發生率. 中華內科雜誌，2002，41：21—24
7. Greco BA, Breyer JA. The natural history of renal artery stenosis. Who should be evaluated for suspected ischemic nephropathy? Semin Nephrol, 1996, 16:2—11
8. Caps MT, Perissinotto C, Zierler RE, Poissar NL, Bergelin RO, Tullis MJ, Cartwell-Gab K, Davidson RC, Strandness DE. Prospective study of atherosclerotic disease progression in the renal artery. Circulation, 1998, 98:2866—2872
9. Van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, Derkx FHM, Deinum J, Postma CT, Dees A, Woittiez AJJ, Bartelink AKM, Man in’t Veld AJ, Schalekamp MADH, for the Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group. The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med, 2000, 342, 1007—1014
10. Caps MT, Zierler RE, Polissar NL, et al. Risk of atrophy in kidneys with atherosclerotic renal artery stenosis. Kidney Int. 1998, 53:735—742
11. Baboolal K, Evans C, Moore RH. Incidence of end-stage renal disease in medically treated patients with severe bilateral atherosclerotic renovascular disease, Am J Kidney Dis, 1998, 31:971—977
12. Scoble JE. Atherosclerotic nephropathy. Kidney Int Suppl 1999, 71:S106—S109
13. 楊進剛，胡大一，許玉韻，等. 動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄與腎功能之間的關係. 臨牀心血管病雜誌，2004，20：150—152
14. Scoble JE, Cook GJ. Individual kidney function in atherosclerotic nephropathy, editorial. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13:842—844
15. Textor SC, Wilcox CS. Renal Artery Stenosis: a common, treatable cause of renal failure? Annu Rev Med, 2001, 52:421—442
16. Lerman LO, Nath KA, Rodriguez-Porcel M, Krier JD, Schwartz RS, Napoli C. Increased oxidative stress in experimental renovascular hypertension, Hypertension, 2001,37:541—546
17. Krijnen P, van Jaarsveld BC, Steyerberg EW, et al. A Clinical Prediction Rule for renal artery stenosis. Ann Int Med, 1998, 129:705—711
18. Textor SC. ACE inhibitors in renovascular hypertension. Cardiovasc Drugs Therap, 1990, 4:229—235
19. Conlon PJ, Athirakul K, Kovalik E, et al. Survival in renal vascular disease. J Am Soc Nephrol, 1998, 9:252—256
20. Conlon PJ, Little MA, Pieper K, Mark DB. Severity of renal vascular disease predicts mortality in patients undergoing coronary angiography. Kidney Int, 2001, 60:1490—1497
21. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation, 1994, 90:2056—2069
22. Losito A, Gaburri M, Errico R, Parente B, Cao PG. Survival of patients with renovascular disease and ACE inhibition. Clin Nephrol, 1999, 52:339—343
23. Goldsmith DJA, Reidy J, Scoble JE. Renal arterial intervention and angiotensin blockade in atherosclerotic nephropathy. Am J Kidney Dis, 2000, 36:837—843
24. Textor SC. Renal failure related to ACE inhibitors. Semin Nephrol, 1997, 17:67—76
25. Yang JG, Hu D, Li T, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor usage in patients with incidental atherosclerotic renal artery stenosis. Hypertens Res, 2004, 27:339—344
26. Rihal CS, Textor SC, Breen JF, McKusick MA, Grill DE, Hallett JW, Holmes DR. Incidental renal artery stenosis among a prospective cohort of hypertensive patients undergoing coronary angiography. Mayo Clin Proc, 2002, 77:309—316
27. Conlon PJ, Athirakul K, Kovalik E, Schwab SJ, Crowley J, Stack R, McCants CB, Mark DB, Bashore TM, Albers F. Survival in renal vascular disease. J Am Soc Nephrol, 1998, 9:252—256
28. Axelrod DA, Fendrick AM, Birkmeyer JD, Wennberg DE, Siewers AE. Cardiologists performing peripheral angioplasties: impact on utilization. Eff Clin Pract, 2001, 4:191—198
29. Bloch MJ, Trost DW, Sos TA. Type B Aortic dissection complicating renal artery angioplasty and stent placement. J Vasc Intervent Radiol, 2001, 12:517—520
30. Isles CG, Robertson S, Hill D. Management of renovascular disease: a review of renal artery stenting in ten studies. QJM, 1999, 92:159—167
31. Topol EJ, Yadav JS. Recognition of the importance of embolization in atherosclerotic vascular disease. Circulation, 2000, 101:570—580
32. Textor SC, Wilcox CS. Renal Artery Stenosis: a common, treatable cause of renal failure? Annu Rev Med, 2001, 52:421—442
33. Guidelines for the Reporting of Renal Artery Revascularization in Clinical Trials. Circulation, 2002, 106:1572—1585
34. Johansson M, Herlitz H, Jensen G, et al. Increased cardiovascular mortality in hypertensive patients with renal artery stenosis. Relation to sympathetic activation, renal function and treatment regimens. J Hypertens, 1999, 17(12 P t 1):1743—1750
35. Weber M. Guidelines for assessing outcomes of antihypertensive treatment. Am J Cardiol, 1999, 84(2A):2K—4K
36. Textor SC. Stable patients with atherosclerotic renal artery stenosis should be treated with medical management. Am J Kidney Dis, 2003, 42:858—863