英文名congenitalnonhemolyticjaundice：別 名：Gilbert綜合徵；慢性家族性非溶血性黃疸(間接型)；體質性肝功能不良；特發性非溶血性膽紅素增多症；間歇性幼年性黃疸；家族性膽汁血癥；青春期間歇性黃疸；非結合性膽紅素增多症；肝炎後膽紅素增多症；nonhemolyticjaundice,congenital；Constitutionalhepaticdysfunction
概述： 先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合徵)，是一組綜合的病症,系1092年法國醫師Gilbert首先報告,爲非溶血性、非結合性膽紅素血癥所致的黃疸。先天性病人家族中約有25%～50%的人有此病，爲常染色體顯性遺傳病。從嚴格的定義講，其特點爲非溶血性，非結合性高膽紅素血癥，而血清膽酸正常，肝功能正常。但近年來在定義上有些爭議的是也包括部分輕度溶血性黃疸，病毒性肝炎後間接膽紅素增高病人以及BSP試驗異常的病人，將這類病人也歸於本綜合徵。 流行病學： 先天性病人家族中約有25%～50%的人有此病，爲常染色體顯性遺傳病。患者主要爲兒童青少年，男女比例爲2∶1～7∶1。 病因： 目前多數人認爲由於遺傳性或獲得性的肝細胞中微粒體器中膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力不足影響非結合膽紅素在肝細胞內結合反應健康搜索的正常進行，以致使肝細胞對膽紅素的攝取也受到障礙，因而造成肝細胞對非結合型膽紅素的攝取和結合功能的雙缺陷。 發病機制： 在所有病人肝穿刺活體組織標本中證實肝臟的膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶的活力值明顯減低，提示肝臟從血漿中清除間接膽紅素的能力降低，但血漿非結合膽紅素健康搜索的濃度與該酶活力降低的程度無明顯關係。這可能由於部分Gilbert綜合徵病人也同時存在着緩和的代償性溶血情況所致；從膽紅素轉運動力學研究提示非結合高膽紅素血癥的原因不是由於生成過多，而是由於轉運缺陷另一方面通過部分病人伴有BSP轉運異常，也提示本綜合徵有部分病人具有轉運功能缺陷由於遊離膽紅素進入肝細胞後被肝細胞漿內的兩種低分子可溶性“受體蛋白”(Y、Z蛋白接受)帶到滑面內質網在酶的作用下進行結合，若Y、Z蛋白量不足或接受功能差時，則造成運輸障礙也會影響肝細胞對非結合膽紅素的攝取與結合，根據血清膽紅素的濃度不同，可將本綜合徵分爲兩型，其發病機制可能有所不同。1.輕型 較重型多見血清膽紅素低於85.5µmol/L，糞內尿膽原正常。其發病機制可能爲肝細胞攝取及轉運非結合膽紅素的過程有缺陷。如肝細胞漿內可溶性蛋白受體不足或其接受功能不良，造成肝細胞內非結合型膽紅素的轉運障礙，而影響了肝細胞對非結合型膽紅素的攝取不良。但也可能有一部分輕症病人與重症病人的發病機制相同，是屬於同一類型的，即由於葡萄糖醛酸轉移酶活力減低不明顯所致但由於缺乏敏感檢測技術，而與測不出極輕度酶活力的降低有關健康搜索。2.重型 血清膽紅素大於85.5µmol/L(5mg/dl)，常在新生兒期即出現黃疸。由於同時伴有肝細胞中微粒體內葡萄糖醛酸轉移酶活力不足，而致肝細胞結合功能不良，造成非結合膽紅素增高血癥的黃疸。 實驗室檢查： 大多數病例的黃疸輕微，血清總膽紅素在22.1～51.3μmol/L,少數至85～102μmol/L或更高主要爲血中非結合膽紅素升高。血清膽酸正常，其他肝功能試驗正常(如ALT、AST和γ-GT)無溶血證據健康搜索，紅細胞脆性試驗正常尿膽紅素陰性，糞中尿膽原量正常尿中尿膽原量不增加。 其它輔助檢查： 1.膽囊顯影良好，膽囊造影可無異常。2.苯巴比妥試驗 苯巴比妥能夠誘導肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉移酶的活性促進非結合膽紅素與葡萄糖醛酸結合，降低血漿非結合膽紅素的濃度。口服苯巴比妥2周3次/d每次60mg；服完藥物後測定血漿膽紅素的濃度，多數病人黃疸改善，血清間接膽紅素明顯下降，甚至可達正常；如系UGT1的完全缺如所引起的黃疸則無效3.低熱量飲食試驗 2～3天內每天給予1674kJ(400kcal)飲食，若血漿間接膽紅素值增加大於100%或增加25.65μmol/L，有診斷意義。恢復正常飲食後12～24h，降至基礎水平。低熱量飲食試驗對本病的敏感性約80%，特異性幾達100%。飢餓引起Gilbert綜合徵患者血清膽紅素升高機制可能是多因素的，與飢餓引起的下列改變有關：肝內膽紅素配體和Z蛋白含量降低；血紅素分解代謝增加；脂肪組織內脂解，遊離脂肪酸增加，引起膽紅素遊離和釋放入循環；腸蠕動減弱，膽紅素腸肝循環增加4.給Gilbert綜合徵病人示蹤劑量的放射性核素標記的間接膽紅素，並測定24h後在血漿中存留的百分數，Gilbert綜合徵病人的數值比正常人增高。5.肝活檢查無明顯改變，偶可見少量脂肪性變偶在終末性肝血管周圍有脂褐素樣色素沉着。肝穿刺取活體組織做膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力測定其活力較正常人明顯減低。電子顯微鏡檢查，可見到肝細胞內的粗麪內質網及其上的蛋白微粒均顯著減少健康搜索滑面內質網則增加肥大。 >丙氨酸氨基轉移酶 >尿膽紅素 >直接膽紅素 >紅細胞血清總膽紅素 >膽汁酸 >血清谷-草轉氨酶 >間接膽紅素 >靛青綠試驗 臨牀表現： 主要表現爲自幼年起的慢性間歇性黃疸，可呈隱性；黃疸可以持續存在達老年但是往往隨着年齡的增長而逐漸減退。血清膽紅素低於102.6μmol/L，一般小於51.3μmol/L有晝夜或季節性波動，約1/3病例在常規檢查時正常。可因疲勞情緒波動、飢餓感染、發熱、手術、酗酒、妊娠誘發或加重黃疸病人一般情況尚可，多無明顯自覺症狀；部分病人可伴有易疲勞、肝區不適、消化不良等。有時Gilbert綜合徵患者也可伴有輕度溶血性貧血。除偶見顯性黃疸外，無異常體徵，肝脾常不腫大。根據血清膽紅素的濃度不同，可將本綜合徵分爲輕型和重型。輕型較重型多見，血清膽紅素低於85.5μmol/L；重型健康搜索的血清膽紅素大於85.5μmol/L，常在新生兒期即出現黃疸。 併發症： 可有輕度溶血性貧血 診斷： 由於本病可與一些具有臨牀後果的疾病相混淆，而導致處理錯誤，因而臨牀確診較爲重要。下列幾點高度提示Gilbert綜合徵：1.慢性間歇性或波動性輕度黃疸，有發作誘因，可有家族史，一般狀況良好，無明顯症狀。2.體格檢查除輕度黃疸外，無其他異常體徵，肝脾多健康搜索不大。3.一般肝功能(ALTAST、AKP、膽汁酸)正常，僅有血漿非結合膽紅素增高水平的波動性升高健康搜索。4.無溶血性、肝細胞性、阻塞性黃疸證據。5.肝組織病理學檢查正常。如在12～18個月內經2～3次隨訪無其他實驗室異常發現即可診斷爲Gilbert綜合徵。檢測UGT1啓動子內TATAA序列或基因有無突變有助於診斷。 鑑別診斷： 需要與脂肪肝、酒精中毒、慢性膽囊炎肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非結合性高膽紅素血癥相鑑別；還需要與慢性溶血性黃疸鑑別，後者除間接膽紅素增高外，尚有貧血、網織紅細胞增高，尿中尿膽原亦有所增高。部分血清病原學陰性病毒性肝炎被誤診爲Gilbert綜合徵健康搜索的原因有：病史不詳、片面重視治療試驗及飢餓試驗、對肝穿刺活組織檢查缺乏重視健康搜索。 治療： 一般健康搜索不需要特殊治療。但是應注意避免導致黃疸加重的誘因。苯巴比妥和其他能誘導UGT1活性藥物：給本病患者口服苯巴比妥格魯米特(導眠能)、氯貝丁酯(祛脂乙酯)1周後，血清間接膽紅素會降至正常其機制可能爲膽紅素廓清加速(由於酶誘導)和膽紅素轉換率減低，但僅有暫時性效果。苯巴比妥30mg3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸轉移酶的活力健康搜索，而促進肝細胞的結合功能，以降低高非結合膽紅素血癥。原卟啉錫(Tin-protoporphyrin)能競爭性抑制血紅素加氧酶，減少膽紅素生成，但其對本病的價值，尚待證明。
非溶血性黃疸係指由於肝細胞攝取膽紅素障礙，或葡萄糖醛酸基轉移酶(BGT)缺乏使膽紅素結合障礙而引起的一類高未結合型膽紅素血癥。大多爲先天性，如Gilber綜合徵、Crigler-Najjar綜合徵Ⅰ型和Ⅱ型以及Lucey-Driscoll綜合徵等。亦見於新生兒生理性黃疸及人乳哺養性黃疸。
(一)Gilbert綜合徵
Gilber綜合徵是遺傳性慢性輕度高未結合型膽紅素血癥，或同時伴有肝臟色素清除功能障礙，但無肝臟結構改變或肝臟其他功能障礙。大多數患者肝臟膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(bilirubin UDP-glucuronosyl transferase;BGT)活性明顯降低;少數患者有血漿核素標記膽紅素清除率降低，提示肝臟對膽紅素的攝取或細胞內轉運機制有缺陷;而有的患者兼有這兩種異常情況。從核素標記膽紅素動態觀察及紅細胞半衰期測定結果表明，Gilber綜合徵可能有兩種類型，一種類型病人有膽紅素清除功能減退而無溶血;另一類爲膽紅素清除減退且伴有隱性溶血，但後者少見。膽紅素清除功能減退與溶血兩者問無任何因果關係。血漿膽紅素濃度一般低於102μmol/L(6mg/dl)。飢餓、、發熱、感染、勞累或飲酒等可加重黃疸的程度。給予苯巴比妥提高BGT活性可使血漿膽紅素濃度下降。在成人中，Gilber綜合徵的發病率約爲3%-7%，男性多於女性，在青春期以前發病者少見，這些提示性激素可能對肝臟膽紅素代謝有調節作用。
飢餓試驗(熱量《400kcal/d×2天)後，血清膽紅素增高26μmol/L(1.5mg/dl)以上，或較飢餓商水平增高2-3倍，有診斷意義。
(二)Crigler-Najjar綜合徵
Ⅰ型爲重型，屬常染色性隱性遺傳，系葡萄糖醛酸轉移酶完全缺如所致。血漿中未結合型膽紅素濃度很高342-769.5μmol/L(20-45mg/dl)，膽汁呈無色，其中無膽紅素，常規肝功能試驗及肝組織學檢查結果正常。一般在出生後第3-4天出現黃疸，絕大多數患者在出生後18個月內死於核黃疸。由於肝中葡萄糖醛酸轉移酶完全缺如，用苯巴比妥治療無效，光照療法或可暫時降低血漿中未結合型膽紅素濃度。
Ⅱ型爲中型，又稱Arias綜合徵(Arias syndrome)，爲常染色體顯性遺傳，系肝臟葡萄糖醛酸轉移酶部分缺乏所致。血漿中未結合型膽紅素濃度爲102-340μmol/L(6-20mg/dl)，膽汁色黃，其中有膽紅素，多爲膽紅素單葡萄糖醛酸苷。黃疸多於生後不久出現，但有時直到兒童期或青春期纔出現。核黃疸罕見。苯巴比妥、苯乙哌酮(Glutethimide)能降低血清中膽紅素濃度，這在臨牀上有助於與Ⅰ型鑑別。
(三)Lucey-Driscoll綜合徵
Lucey-Driscoll綜合徵(暫時性家族性新生兒黃疸)，本病患兒有明顯的高未結合型膽紅素血癥，多發生核黃疸。其發生機制與患兒母親在妊娠末三個月血漿中出現抑制葡萄糖醛酸轉移酶的物質有關。這種物質可能是類固醇類，它可以通過胎盤進入胎兒體內，分娩後不久即從母親和患兒血清中迅速消失。
(四)新生兒生理性黃疸
由於葡萄糖醛酸轉移酶在新生兒出生後的36h內尚“未成熟”，其活力僅成人的5%,以後隨年齡增長而逐漸“成熟”，約於出生2周內才接近正常成人水平。加之新生兒肝細胞內未結合型膽紅素的負荷增加以及肝細胞從血漿中攝取膽紅素的能力不足(Z蛋白和Y蛋白尚未完全發育)，以致90%新生兒在出生後第1周內，血膽紅素大於34.2μmol/L(2mg/dl)，生後2-4大可達85.5-102.6μmol/L(5-6mg/dl)，隨後即下降，於出生後5-7天降至34.2μmol/L(2mg/dl)以下，未成熟兒則黃疸更深。產前慢性窒息、產傷引起顱內血腫、飢餓、低溫及酸中毒等均可使新生兒黃疸更爲加重。
診斷新生兒生理性黃疸應排除各種病理性黃疸。有下列情況者不考慮爲生理性黃疸:①生後第一天出現黃疸;②血清膽紅素的增加每天超過85.5μmol/L(5mg/dl);③足月新生兒血膽紅素超過250μmol/L(12mg/dl)，或未成熟兒超過225μmol/L(15mg/dl);④黃疸持續1周以上;⑤血漿結合型膽紅素濃度大於17μmol/L(1mg/dl)。