乳腺癌的內分泌治療

　　癌的發生與發展與女性激素環境、尤其是雌激素的刺激有關。內分泌治療就是針對這一因素的全身性治療措施。與同屬全身性治療的化療相比，內分泌治療的選擇性要大得多。由此就不難理解內分泌治療的總體特點：毒性緩和但威力巨大，而且從防癌到治癌，內分泌治療的價值既全面又獨到。加之內分泌治療相對經濟實惠，因而最符合國情，最應該、也最易於規範應用與大量推廣。但總體來講，國內對乳腺癌內分泌治療的瞭解還是不夠深入和全面。由此造成的遺憾既十分常見，又非常令人痛心。其中與三苯氧胺毒副作用有關的治療遺憾尤其令人痛心，因爲這種遺憾不是出在毒副作用本身，而是對毒副作用的過度恐慌與不適當處理。
　　決定是否給予病人激素治療，必須根據病人乳癌腫瘤組織上是否有激素受體而定。假如病人乳癌腫瘤組織上有激素受體，除非病人的乳癌腫瘤小於1cm且容易血栓形成或激素治療出現嚴重副作用，我們都應該給予病人激素治療。如此的治療可減少乳癌的復發及病人的死亡率。然而如果病人的腫瘤組織上並無激素受體存在，我們就不應給予病人激素治療，因爲研究報告顯示如此的治療並沒有減少乳癌的複發率，也沒有減少對側乳癌的發生率。
過去好幾年以來 ,臨牀研究的焦點放在選擇性雌性激素受體調節 (Tamoxifen) 。但是最近幾年的研究開始注重其它的激素治療方法，特別是在停經前女性應用卵巢摘除或抑制，停經後女性應用芳香環轉化酶抑制劑。
　　研究顯示在受體呈陽性的乳癌患者中60%對去除卵巢治療有反應，但在ER陰性的病人羣中，僅有1/10的人對去除卵巢有病情治療上的改善。由於轉移性乳癌的患者使用激素療法會有 30%的反應率，其中ER陽性的會有50%、ER及PR陽性的會有 80%、ER或ER及PR都陰性的則只有5～10%的反應率。因此將之用於輔助性治療，特別是原發腫瘤ER陽性的患者，應該可以降低其複發率。 ①雌激素去除類方法 卵巢切除術：即手術切除雙側卵巢。爲國內最常用的去勢方法。其優點是經濟、快捷、可靠、易於開展，是本類方法的“金標準”。除有經濟能力選擇藥物性卵巢去勢方法的患者外，應視爲優先選擇的方法。但手術前後內分泌環境短時間內的劇烈變化常令很多患者不太容易接受。此外卵巢切除對患者的心理打擊也比較大。 應用促性腺激素釋放激素（LHRH 或GnRH ）的類似物：也稱爲藥物性卵巢去勢。LHRH 是由下丘腦分泌的一種物質，可以刺激垂體產生卵泡刺激素和黃體生成素，後兩種激素又可以分別刺激卵巢生成卵泡和黃體，產生雌激素和孕激素。天然的LHRH是小劑量、脈衝式釋放的，而藥用的LHRH類似物則會持續發揮作用，而且其作用要比天然激素強50～100 倍，最終可能通過耗竭機制抑制雌激素的產生。另外也有研究發現乳腺癌細胞本身也具有LHRH的受體，因此這類藥物也可能通過直接作用於腫瘤細胞而發揮抑制作用。藥物去勢的療效與手術切除卵巢相似，但年輕患者在撤藥以後卵巢功能還可能恢復，是其獨特優點。本方法對患者的心理打擊最小，爲歐美國家最常用的去勢方法，只是長期用藥費用昂貴，國內近年的應用也越來越多。這種方法最有發展前景、也最容易與其它方法結合應用。 針對腎上腺和周圍組織這類方法也屬於雌激素去除治療的範疇，只適合於絕經後婦女，包括應用上述各種去勢方法實現了人爲絕經的婦女，用以阻斷卵巢之外途徑產生的雌激素。這些雌激素主要是由腎上腺產生的雄性激素轉化而來的。這一轉化過程需要芳香化酶的催化，這種酶可以存在於腎上腺、腦、肌肉、肝臟、乳腺基質細胞、甚至乳腺癌細胞內。 選擇性芳香化酶抑制劑則只抑制雄激素的芳香化過程，而不影響腎上腺的其它功能，並且作用強大，可謂高效、安全、方便。選擇性芳香化酶抑制劑又分爲甾體類和非甾體類，前者通過與芳香化酶不可逆結合而抑制該酶的功能，後者則通過競爭性抑制機制發揮作用。目前已經有臨牀研究證實，這兩類芳香化酶抑制劑之間並不存在完全的交叉耐藥，一類藥物無效後，另一類藥物仍然還有奏效的可能。 直接對抗雌激素對細胞的刺激作用。所用藥物爲雌激素受體調節劑或拮抗藥。絕經前及絕經後婦女都可以用這類方法。這類藥物中的三苯氧胺是目前最常用、各種臨牀資料最爲完善的內分泌治療藥物，也是評判其它內分泌治療方法優劣的主要參考藥物。三苯氧胺的類似物託瑞米芬與三苯氧胺一樣同屬具有類雌激素作用的雌激素受體調節劑，二者的療效和毒副作用有很大重疊。新近在國外上市的另一藥物氟維司羣則屬於沒有雌激素作用的純抗雌激素製劑，在三苯氧胺耐藥的復發轉移性乳腺癌仍然可以有不亞於芳香化酶抑制劑的療效，其毒副作用也與三苯氧胺有很大的差別。
（1）轉移乳癌內分泌治療
復發轉移乳癌的治療目的是改善患者生活質量，延長生存期。復發轉移乳腺癌是否選擇內分泌治療，要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況（ER/PgR）、年齡、月經狀態以及疾病進展程度。原則上疾病進展迅速的復發轉移病人應首選化療，而進展緩慢的激素反應性乳腺癌（Endocrine responsive），既過去所說的激素依賴性乳腺癌，可以首選內分泌治療。
激素反應性乳腺癌的患者可能從內分泌治療中獲益，一般認爲滿足下列條件中一條或數條的患者可能從內分泌治療中獲益：①原發竈和/或復發轉移竈ER和/或PR陽性；②老年患者；③術後無病間期較長；④曾經從既往內分泌治療中獲益。
進展緩慢的復發轉移乳腺癌的特點：①激素受體（ER和/或PR）陽性；②術後無病生存期較長；③僅有軟組織和骨轉移，或無明顯的內臟轉移，如非彌散性的肺轉移和肝轉移，腫瘤負荷不大，不危及生命的其它內臟轉移。 ①復發轉移乳腺癌治療原則是控制疾病發展和改善患者的生活質量，所以儘量避免不必要的強烈化療。 激素受體陽性患者，在化療無效腫瘤未控的治療間隙，或病人任何原因不能耐受繼續化療時，應及時給予內分泌治療。激素受體不明或既往檢測陰性的患者，也應該通過測定新近出現的復發病竈，或重新測定以往病竈受體結果，爭取內分泌治療機會。 晚期患者治療後疾病長期保持穩定視爲臨牀獲益，因爲臨牀經驗表明，治療後病情持續穩定6月以上病人的總生存期，與獲得臨牀緩解（CR+PR），即病竈縮小的患者相同。基於內分泌治療更適合長期用藥，所以內分泌治療應該儘量保持連續治療用藥時間，延長疾病控制時間，以期延長總生存期。
2006年美國NCCN乳腺癌治療指南中，關於絕經的判定有幾條明確的定義：①雙側卵巢切除（或有效的放療去勢）術後；②年齡60歲以上；③年齡60歲以下，沒有接受化療、三苯氧胺、託瑞米芬和抑制卵巢功能治療，自然停經12個月以上，且血E2、FSH達到絕經後水平；④年齡60歲以下，接受三苯氧胺、託瑞米芬治療，血E2、FSH達到絕經後水平；⑤正在接受LH-RH類似物或激動劑治療的患者無法判定是否絕經；⑥正在接受輔助化療的絕經前婦女，停經不能作爲判斷絕經的依據。
復發轉移乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療失敗後，可以考慮化療；適合繼續用內分泌治療時，可以選用孕激素、雌激素受體調節劑Fasolodex、其它芳香化酶抑制劑。而基於目前第三代芳香化酶抑制（失活）劑之間不存在交叉耐藥的臨牀研究證據不足，當某一芳香化酶抑制劑治療失敗後，選擇另一個第三代芳香化酶抑制劑時應慎重。
除絕經前患者LH-Rha聯合AI以外，目前不主張不同類別內分泌藥物之間聯合應用，因爲目前尚無臨牀試驗的證據表明聯合比單藥更好。 （2）新輔助內分泌治療
術前新輔助內分泌治療，可以是絕經後激素受體陽性患者術前治療的另一選擇，尤其是那些不適合化療的老年患者，可以通過新輔助內分泌治療縮小腫瘤後，再考慮手術切除。術前內分泌治療有效的患者，手術後可以採用同樣的藥物作爲術後輔助內分泌治療。有關來曲唑的臨牀研究結果表明，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑對絕經後患者新輔助治療療效優於TAM，提高有效率，增加保乳機會。
術前新輔助內分泌治療的理念已越來越多被接受，但目前臨牀應用方面有較大困難。原因是那些需要術前治療的局部晚期患者，如果採用新輔助治療的話，只需要明確病理診斷就可以開始，而且一線聯合化療的有效率較高。而採用術前新輔助內分泌治療，則需要等待腫瘤組織的激素受體檢測結果，而中國婦女激素受體陽性率爲50%左右，受體陰性患者不適合選用內分泌治療；即使是受體陽性的絕經前患者也可以選擇化療。不過隨着我國人口老齡化合醫療保險的進一步普及到更多的老年患者，加上醫患雙方對內分泌治療理念不斷更新，術前新輔助內分泌治療的臨牀應用會更加廣泛。
（3）乳腺癌術後輔助內分泌治療 ①輔助內分泌治療的決定因素爲激素受體（ER/PR）狀況，ER陽性效果最好，部分ER陰性PR陽性的患者也可以使用三苯氧胺；
②三苯氧胺合適的服藥時間爲5年，再延長用藥時間不能提高療效； ④服用三苯氧胺能顯著降低對側乳腺癌的發生，但只能預防那些雌激素受體陽性的乳腺癌發生 ER陽性患者化療後加三苯氧胺，比單用化療和單用三苯氧胺效果都好，而且化療後序貫合用三苯氧胺的效果優於同時合用。
三苯氧胺作爲乳腺癌內分泌治療的代表性藥物，不良反應比化療明顯減輕，大多數患者和健康婦女可以耐受5年甚至更長時間的連續治療。但鑑於三苯氧胺已廣泛應用於臨牀，且有健康婦女作爲預防用藥，所以還是要警惕長期用藥可能出現的不良反應。如乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道乾燥、陰道流血，少見不良反應還有納差、噁心、腹瀉、出汗、體重增加和靜脈血栓等。
第三代芳香化酶抑制劑在絕經後早期乳癌術後輔助治療中，療效超過三苯氧胺。ATAC試驗結果顯示在早期乳腺癌術後輔助治療中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好而不良反應更低。BIG1-98試驗結果顯示，5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。IES-031試驗結果表明，乳腺癌術後輔助治療，三苯氧胺服用2-3年後，再序貫使用依西美坦2-3年，療效明顯優於服用三苯氧胺5年。ITA、ARNO試驗結果也顯示三苯氧胺服用2-3年後，再序貫使用阿那曲唑2-3年，療效明顯優於服用三苯氧胺5年。MA-17臨牀試驗結果證明，乳腺癌術後輔助治療三苯氧胺5年後，再 加用來曲唑5年的療效明顯優於三苯氧胺5年。
我國婦女乳腺癌發病年齡比西方婦女輕，絕經前比例高。1996年Lancet發表EBCTCG關於卵巢去勢在輔助治療中的作用，該研究總結12項試驗3456例患者隨訪15年的結果，顯示無論術後是否有淋巴結轉移，絕經前婦女卵巢去勢可提高療效。2000年發表在Lancet上的臨牀研究顯示，化療後閉經對於ER陽性、年齡35歲以下的患者可顯著降低復發轉移風險，提示對於這些年輕患者，乳腺癌術後單純輔助化療療效不夠，加上卵巢去勢治療效果可能更好。在各種卵巢去勢方法中，卵巢切除術的優點是徹底阻斷卵巢來源的雌激素，缺點是手術創傷和不可逆性；放療卵巢去勢的缺點是所需時間較長，阻斷卵巢功能可能不完全，也有可能造成毗鄰器官的放射損傷。藥物性卵巢去勢，具有手術切除卵巢同樣的療效，在絕經前晚期乳腺癌治療中，藥物性卵巢去勢聯合芳香化酶抑制劑取得明確療效。藥物性去勢安全有效，克服了手術和放療去勢的缺點，符合保證療效和提高生活質量的科學人文結合的現代乳癌治療原則，更能爲衆多年輕患者所接受。而在早期乳腺癌術後輔助治療已經有臨牀試驗結果表明，對絕經前激素受體陽性者，藥物性卵巢去勢與CMF化療等效。而在標準化療後再加卵巢去勢是否提高療效尚無結論。
目前爲止，三苯氧胺仍然是乳腺癌輔助內分泌治療的基本藥物；絕經後患者不同階段加用第三代芳香化酶抑制劑，療效優於單用三苯氧胺5年；而藥物性卵巢去勢聯合芳香化酶抑制劑，在絕經前乳腺癌內分泌治療中的療效可能更好，但基於歐美國家乳腺癌患者多爲絕經後該領域的臨牀研究不多，所以更需要我國學者針對我國乳癌年輕患者較多的具體特點積極開展多中心臨牀研究，探索符合我國人羣特點的治療方案。
綜上所述，對於絕經後激素受體陽性患者，術後輔助內分泌治療可以選擇：①術後5年阿那曲唑或來曲唑；②三苯氧胺2-3年，再序貫使用2-3年依西美坦或阿那曲唑；③三苯氧胺5年後，後續強化使用來曲唑5年；④各種原因不能承受芳香化酶抑制劑的患者，仍然使用三苯氧胺5年。絕經前激素受體陽性患者，術後輔助內分泌治療可以選擇：①先用三苯氧胺2-3年，如進入絕經後可以改用芳香化酶抑制劑。②如果三苯氧胺2-3年後依然未絕經，可以繼續使用三苯氧胺至5年，如5年後進入絕經後，再用5年來曲唑作爲後續強化治療。③對部分不適合三苯氧胺治療，或有高危復發轉移因素的絕經前患者，可以考慮在卵巢去勢後使用芳香化酶抑制劑作爲輔助治療。