乳腺癌的臨牀表現

一、乳腺癌的一般發展過程
　　目前一般認爲，乳腺癌是機體的內在因素與環境因素共同作用的結果。前文所述各種胚胎性或後天性基因突變都可能增加細胞對機體和環境致癌因素的敏感性。事實上機體每天都會有大量細胞“誤入歧途”，不幸的是除一般理解的致癌因素外，細胞分裂增殖本身也是重要的致癌因素。因爲在分裂增殖過程中細胞中的遺傳物質（即DNA ）要進行復制和分離，而細胞內的分子活動與社會中的個體活動有一個相似特徵，就是不會絕對不出錯，而且是活動越多出錯的總體概率就越大。複製分裂過程一旦出現DNA 的異常改變並且再經過細胞分裂傳遞給了後代細胞，那麼後代各級細胞便可能存在可以世代相傳的結構與功能異常，其中有些異常就是癌變。一般認爲這種主要由細胞分裂過程出現異常而導致腫瘤的現象便是很多人雖然沒有明顯的危險因素也可以得癌的原因，也是幼年時期營養過剩和發育過快比較容易患癌的原因，而生長髮育時期對不良刺激較爲敏感也可能是由於這一原因。我們知道，月經初潮年齡小可以顯著增加乳腺癌危險，這一現象也許就是快速生長髮育的幼稚乳腺細胞對高水平激素刺激十分敏感的結果。 　　原位癌若能產生溶解蛋白質的酶類，破壞了基底膜的完整性，便可以向有血管、淋巴管的深層組織擴散，形成浸潤癌，或者叫作侵襲性癌。這是真正意義的癌症，臨牀很常見。乳腺的浸潤癌起源於乳腺的導管或小葉，它們已經超出了導管或小葉的上皮層，進人了周圍的脂肪等組織，因而已經不再是侷限於導管或小葉內的腫瘤了。 二、乳腺癌的局部侵襲 　　浸潤性乳腺癌直徑在1cm 的、較爲深在、質地較軟時，體檢常可以完全沒有異常發現，但此時癌細胞的數量已經達到了多個，歷時一般至少已有3～8 年。因此千萬不要以爲只有摸到了腫塊纔有乳腺癌可能，這種陳腐觀念會延誤寶貴的治療時機。
　　由於乳腺組織分佈並不均勻，因此乳房不同部位出現乳腺癌的機會也不同。約半數乳腺癌發生於乳房的外上1/4， 15％發生於內上1/4，10％發生於外下l/4，5％發生於內下1/4，20%發生於乳頭、乳暈區及其周圍，少數乳腺癌還可以同時跨越多個象限。乳腺癌多爲單發，少數則可以有兩個或更多病竈，有時甚至可以同時出現於雙側乳腺。 　　另外還要注意的是，觸診所估計的癌腫大小往往較影像學和病理學測量值大。而在纖維腺瘤等良性腫瘤往往是觸診測量值偏小。 　　乳腺癌的局部病竈一般不會對患者生存構成直接威脅，但可以影響局部治療方式的選擇和局部控制效果。同時它也與乳腺癌的淋巴和血行轉移、進而和患者的生存機會有密切的關係。因此在大量臨牀實踐和長期隨訪研究的基礎上，根據乳腺癌局部病竈的大小、侵犯範圍及其對患者預後的影響程度，國際上把乳腺癌原發竈分爲TO～T4 共6 個大的“級別”，並進一步界定出若干個小的“級別”。
　　腫塊雖然是乳腺癌最重要的局部表現之一，但能夠形成局部腫塊的乳腺疾病還有其它許多種。另外必須再次強調的是，絕不是說乳腺癌一定要有局部腫塊。首先，並非所有的乳腺腫塊都能被體檢發現。早期的小腫瘤、較爲柔軟的腫瘤和較爲深在的腫瘤都較難摸到，在乳腺組織較爲發達的婦女（例如年輕婦女）尤爲如此。有些小腫瘤還可能接近或超出影像學檢查的極限，另外還有少數腫瘤可以在一種或多種影像學檢查中不顯影或顯影不典型，因此很容易漏診。例如導管內乳頭狀瘤癌變一般都很小，很難摸到或檢測得到。其次，有些類型的乳腺癌有時確實可以沒有一般意義上的腫塊。這些乳腺癌包括隱匿性乳腺癌、炎性乳腺癌和溼疹樣乳腺癌等，它們均極易發生誤診。其中隱匿癌一般是指乳房沒有可觸及的腫物，而以腋窩淋巴結轉移竈爲首要表現的乳腺癌。這類乳腺癌經過臨牀和病理學檢查多數可以找到乳腺原發竈，少數則始終不能找到原發竈。炎性乳腺癌是乳腺癌中預後最爲惡劣的一種臨牀類型，多數發生於絕經後，有時也見於妊娠、哺乳期婦女，以迅速擴展的乳房皮膚紅、腫、發熱爲突出表現，十分類似於急性乳腺炎。約半數的炎性乳腺癌沒有可觸及的腫塊。溼疹樣乳腺癌又稱乳頭派傑氏病，以乳頭和乳暈的溼疹樣改變爲突出表現，約1 / 3 患者沒有伴隨腫物。溼疹樣乳腺癌一般預後良好，但長期延誤診斷反而會使其成爲預後較差的晚期癌。
三、乳腺癌的皮膚表現
　　我們知道，乳房懸韌帶的一端連於皮膚，另一端則連於胸肌筋膜，中間則穿過乳腺組織形成乳腺小葉間隔，對乳腺組織和脂肪組織起一定的支持、固定作用，維持乳房的外觀，並保持一定的彈性和張力。乳腺癌侵犯乳房懸韌帶時可以使該韌帶縮短和失去彈性，相應部位的皮膚便會被牽引向深側，形成酒窩樣的皮膚凹陷。這種冠以“酒窩徵”美稱的徵象往往在乳腺癌的早期即可表現出來，此時甚至可以沒有出現其它徵象。在腫瘤較爲表淺時更易於發生這種徵象。不過在乳房懸韌帶受累初期，韌帶的短縮並不很明顯，在一般體位下並不會表現出“酒窩徵”。此時只要改變體位、移動上肢或向上推舉乳房、以間接向內推擠腫瘤，就會引出“酒窩徵”。其原因是受累韌帶的彈性已經下降，不能像正常韌帶一樣拉長，於是與之相連的皮膚便會相對凹陷。注意發生“酒窩徵”時，與皮膚直接相連的並不是腫瘤本身，即腫瘤並沒有真正侵犯皮膚。此時雖然皮膚與腫瘤的間隙已經不能各自“自由”活動，但它們之間只是被縮短的乳房懸韌帶牽連在一起，而不是粘連在一起，皮膚尚有一定的活動範圍，這與T4 腫瘤與皮膚的直接粘連固定並不相同。 　　隨着腫瘤向皮膚方向發展，觸診時的表淺感覺也愈發明顯。一旦腫瘤與皮膚接觸，便會發生不同程度的粘連，皮膚的活動性也越來越差，直到後來與腫瘤固定在一起。腫瘤繼續向皮膚內發展，皮膚會逐漸變薄、隆起，顏色暗紅或發灰，接近破潰時皮膚常常繃緊發亮。在腫瘤侵犯皮膚的過程中，受累皮膚往往會發生不同程度的水腫，在水腫不很顯著時往往要藉助放大鏡才能發現。隨後“皮開肉綻”，腫瘤破潰，形成一個或數個潰瘍。潰瘍的表面常高低不平，有時呈菜花樣。潰瘍表面因壞死、出血、感染等原因會同時出現黑、灰、褐、紅等顏色的苔或癡，常有分泌物及出血，惡臭難忍。 　　橘皮徵或橘皮樣變是T4 腫瘤的徵象，說明病期已經很晚。橘皮樣改變的皮膚常常爲蒼白色，但在大量癌細胞進人皮下淋巴網並迅速擴展的時候，皮膚便可以爲紅色或暗紅色，類似於急性乳腺炎的皮膚表現。紅腫範圍達到乳房皮膚的1/3以上時就達到炎性乳腺癌的診斷標準。 　　另外，乳房周圍的胸壁皮膚和皮下組織也可以逐漸受侵，病竈廣泛融合後甚至可形成厚硬的“愷甲胸”徵象，影響呼吸功能。癌腫接近皮膚時，還可以直接侵犯或壓迫皮下靜脈，造成靜脈迴流不暢，靜脈因而明顯擴張。常常表現爲皮下“青筋”裸露和怒張。這種徵象並不少見，但常被大家忽視。除乳腺巨纖維腺瘤和葉狀囊肉瘤外，其它乳腺疾病極少會出現乳房皮膚靜脈怒張。

四、乳腺癌的乳頭、乳暈表現
　　距離乳頭、乳暈較近的腫瘤即使在小到還不能觸及時就可以有乳頭、乳暈的異常表現，其中最常見的就是乳頭的內陷和移位。這是因爲腫瘤侵及輸乳導管時，會像侵犯乳房懸韌帶一樣造成導管的短縮和僵硬。乳頭受短縮導管的牽拉，在向深處凹陷的同時，也會被拉向腫瘤所在方向。導管受累初期也與懸韌帶受累初期一樣，雖然正常體位下很難發現乳頭內陷和移位，但只要將乳頭向外牽拉，比較雙側牽拉幅度的差異，就很容易發現異常。
　　另一種異常是乳頭溢液。乳腺癌的乳頭溢液一般只佔所有溢液的不足15％。乳腺癌的溢液多數是無意中發現的。溢液一般爲血性，是脆弱的癌組織或受累的正常結構出血所致。 　　還有一種比較特殊的乳腺癌，稱爲溼疹樣癌，或稱乳頭派傑（Paget）病，它以乳頭、乳暈的溼疹樣改變爲最顯著特徵，並且常常沒有明顯腫塊，因而極易造成誤診。因此這裏我們提醒大家，發現乳頭、乳暈的溼疹樣改變時應不要忘了想到乳腺癌的可能。
五、乳腺癌的淋巴結轉移
　　浸潤性乳腺癌在乳腺內發展的過程中，癌細胞隨時有可能進入淋巴循環。自淋巴管轉移至淋巴結內的癌細胞首先在淋巴結內增殖。轉移之初，淋巴結結構和大小的變化都可以不很明顯，因此體檢和影像學檢查完全可以沒有異常所見。隨着癌細胞不斷增殖，轉移淋巴結會逐漸增大，淋巴結的各種結構也會遭到破壞。由於癌細胞可以從多種途徑進入更多淋巴結，因而受累淋巴結的數量也可以逐漸增多。 　　腫大的淋巴結可以對周圍重要組織形成壓迫，穿出淋巴結的癌細胞還可以直接侵犯這些組織。若腋神經受累，可以出現嚴重的上肢疼痛和運動障礙；若腋靜脈迴流受阻，會出現上肢淺靜脈怒張、皮膚青紫、水腫，這就是所謂的青紫水腫；而淋巴迴流受阻則會出現蒼白水腫。
　　乳腺內的淋巴管網絡是縱橫交錯的，因而任何一個部位的癌竈都可向所有方向的淋巴結髮生轉移，但轉移方向的傾向性是有差別的。向同側腋窩淋巴結轉移機會最大的是位於乳腺外上1/4的乳腺癌，其次是外下l/4的乳腺癌；位於乳腺內側和乳頭、乳暈附近的癌腫向同側內乳淋巴結（位於胸骨旁、肋軟骨的深面）轉移的機會要高於外側病竈。
　　在淋巴結轉移對乳腺癌患者預後的影響中，內乳淋巴結的作用僅次於鎖骨上淋巴結。一般認爲，癌細胞在侵犯了I 級腋窩淋巴結後會進一步進入鎖骨下組（III 級）淋巴結，而鎖骨下淋巴結和內乳淋巴結又可以輸入鎖骨上淋巴結，之後再注入血循環，或者直接注入血液循環。有時癌細胞也可以直接轉移到位置較高的淋巴結。內乳淋巴結內的癌細胞除可以轉移到鎖骨上淋巴結和直接進入血循環外，還常可以轉移到對側的內乳淋巴結。少數情況下，癌細胞還可以通過前胸壁皮下淋巴管的相互交通轉移到對側的腋窩淋巴結；位於乳腺下方的癌竈還有可能通過腹直肌鞘轉移到隔肌下和腹膜下淋巴叢，進而進入肝臟和腹膜後淋巴結。這些超出同側腋窩淋巴結和內乳淋巴結的淋巴轉移與血行轉移一樣，都屬於全身性轉移的範疇（即Ml) ，但新近的分期將同側鎖骨上淋巴結轉移仍劃爲區域淋巴結轉移範疇。乳腺淋巴引流管道與身體其它表淺部位的淋巴管一樣，是沒有瓣膜的，淋巴液可以雙向運行，但正常情況下是向心性的正向流動。目前認爲上述對側淋巴結轉移和經淋巴道的腹部轉移可能是淋巴結受累後淋巴正常引流途徑受阻、淋巴引流改道而行、癌細胞隨之異常移行的結果。
　　淋巴結轉移有一個一般規律，就是原發竈局部侵襲越嚴重淋巴結轉移機會就越大，而且有腋窩淋巴結轉移的患者內乳淋巴結轉移機會也較大。例如有研究發現，腋窩淋巴結沒有轉移，內乳淋巴結轉移的發生率爲8%，而腋窩淋巴結有轉移時，內乳淋巴結轉移的發生率可以高達32％。但這種聯繫並不是絕對的。另外需要特別說明的是，乳腺癌發生了淋巴結轉移絕不僅僅說明癌細胞的數量有了增加，更重要的是它說明癌細胞的性質或功能發生了極大的變化。臨牀經常可以見到有些患者乳腺原發竈雖然很大，但其腋窩淋巴結卻沒有明顯轉移。這種情況往往更常見於老年患者。而在年輕患者，即使在原發竈很小、甚或還很難查到時就常可以有多發淋巴結轉移。癌細胞形成淋巴結轉移竈至少需要它同時具有離開原發竈、侵入淋巴管、循淋巴管進入淋巴結、在完全不同於乳腺環境的淋巴管和淋巴結內生存和最終增殖成病竈的能力。癌細胞的這些能力可能在浸潤癌發生時便已“先天”具有，但也可能是腫瘤增殖過程中通過不斷的基因突變而“後天”獲得。顯然，原發竈越大，癌竈中就越有可能存在具備這種功能的癌細胞，而且其數量也可能越多。但由於不同患者原發竈內這種癌細胞的比例可以顯著不同，因此淋巴結轉移與原發竈大小的關係必然是既有密切聯繫、又不是絕對的。那些原發竈很小時便出現了淋巴結轉移的乳腺癌往往惡性程度更高，預後相對更惡劣。
　　由於淋巴結轉移對癌細胞的功能需要與血行轉移的功能需要有很大的相似性，因此出現淋巴結轉移的乳腺癌患者發生全身性轉移的可能性比沒有淋巴結轉移的患者要高很多。如果癌細胞已經突破了淋巴結被膜，那麼發生全身性轉移的可能性就更大了。淋巴結轉移竈是從少數癌細胞逐漸發展來的。因此可以理解淋巴結沒有腫大並不意味着沒有發生轉移。有些患者在原發竈還不可觸及時就可有淋巴結轉移，這種情況稱爲隱匿性乳腺癌。淋巴結轉移與全身轉移的關係決定了淋巴結狀況是重要的預後指標，因此規範、完整地獲得淋巴結轉移情況的臨牀資料對於判斷病情、確定治療方式和治療力度都有不可替代的意義。但過度的腋清掃也可以給患者的生活質量帶來長期不利影響。國際醫學界對如何確定合理的清掃範圍早有公認推薦意見。可惜，很多醫生對此都缺乏足夠了解。如同乳腺癌手術的其它操作一樣，臨牀上腋清掃操作不足與過度的現象目前還相當常見。另外也不要以爲出現了腋窩淋巴結腫大，就一定是發生了乳腺癌的淋巴結轉移。因爲淋巴結腫大的原因可以是多方面的。除轉移的外，淋巴結也會出現所謂的反應性增生，這可以理解爲淋巴組織對淋巴管轉運來的與癌細胞代謝、侵襲有關的一些物質產生的免疫增殖反應。另外臨牀還存在很多與乳腺癌無關的淋巴結腫大。統計表明，在臨牀體檢認爲腋窩淋巴結有轉移的患者中，約l / 3 的患者事實上並沒有淋巴結轉移；而在臨牀判斷沒有淋巴結轉移時，也會有近30 ％患者事實上已經發生了淋巴結轉移。因此還是要強調病理學確診原則。 　　乳腺癌作爲起源於個體非生命必需器官的腫瘤，其局部擴散和區域淋巴結轉移本身往往並不會有直接的致命危險，而主要由血行播散造成的全身性轉移纔是其致命的主要途徑。因此檢查確定全身性轉移情況並妥善應用各種措施預防和控制全身轉移竈的發展就理所當然地成爲乳腺癌診治中最爲關鍵的環節。乳腺癌進展到浸潤階段就意味着同時具有了進入淋巴管和血管的機會。此時不論它是侷限於乳腺內，還是出現了乳腺外侵犯，都有發生全身性轉移的可能。淋巴道受累後，癌細胞既可以侵入淋巴組織內的微血管，也可以在突破淋巴結包膜後侵入周圍組織的血管系統，由此形成全身性轉移。當然隨着時間的推移和受累組織的增多，癌細胞入血的機會也會增大。在乳腺癌沒有出現任何形式的全身性轉移的時候，它是一種局部疾病或區域性疾病，單純依靠手術等局部治療手段便可獲得治癒。但目前研究認爲，浸潤性乳腺癌在發病後不久便有出現血行轉移、成爲全身性疾病的可能，只不過在相當多的情況下全身轉移竈很微小，用常規臨牀手段並不能發現。這就是亞臨牀轉移竈或微小轉移竈。這種轉移的存在並非意味着不再有治癒機會，但單純的局部治療往往難以根除乳腺癌的致命危險，因此需要結合某種形式的全身性治療手段進行綜合治療。近年來的一系列研究表明，癌症全身性轉移之所以後果惡劣並不僅僅由於轉移後癌細胞數量有了明顯增加。事實上有些患者在局部病竈相當大時也可以沒有明顯的全身性轉移竈，而有些患者則在局部病竈還很小時就已經有了全身性轉移竈。相比之下即使前者的癌細胞數量遠遠超過後者，其治療結局往往也要好得多。因此可以說乳腺癌發生全身性轉移後癌細胞功能的改變纔是其致命危害的主要原因。臨牀和實驗研究的大量事實都證實了這種猜測。研究發現，癌症轉移是一種多步驟的過程，每一過程都需要癌細胞具有與正常細胞截然不同的特殊功能，凡不能同時具備這些功能的癌細胞，即使具備了其它多種功能，也不可能成功轉移並最終在其它部位形成病竈。因此轉移的發生過程實際也是癌細胞惡性度的篩選過程，功能上更加遠離正常細胞、分化更加原始、對不良生存環境適應能力更強、從而具有更高的惡性度的癌細胞會最終成爲這場竟爭的優勝者。轉移到遠處部位的癌細胞與停留在局部的癌細胞可以有多方面的不同。首先它們具有更強大的侵襲能力，因爲轉移本身就至少包括突破微血管進入循環系統和穿出微血管進入新組織這兩個侵襲步驟。這種侵襲力使轉移竈對相應部位的組織結構具有更大的破壞性。其次，它們具有更旺盛的生存能力，因爲轉移本身必然需要癌細胞能夠在遠遠不同於原發部位的血液和組織環境中生存，這是正常細胞和其它癌細胞都不具備的生物學特性。這種突出的生存能力使轉移竈在經受十分強有力的治療打擊後仍常可以有一定程度的殘留。再次，它們具有更加頑強、更加快速的生長增殖能力。在很多時候，轉移竈所在的組織環境中並不存在原發竈部位所含有的所有生長刺激因素。因此轉移竈一旦形成，就說明癌細胞要麼可以自我產生一些必需的生長因子，要麼可以不依賴於這些因子而生存和增殖。由於對生長刺激因素的依賴性已經發生了改變，因此這樣的癌細胞更能擺脫機體的控制、按其自身的特性生長。這種增殖能力使那些殘留癌細胞在短期內就可以增殖發展起來。最後，轉移後的癌細胞往往會有越來越明顯的異質性和越來越全面的耐藥性，因爲從原發竈到轉移竈的發展過程中，在癌細胞功能變化的背後必然存在着癌細胞的基因改變，因此轉移過程也是易變癌株的篩選過程。因此不論是在轉移竈之間和在轉移竈之內，癌細胞都已經存在很大的不同，而在癌細胞進一步生長分裂過程中還隨時可以出現新的變化。因此對於現有多種治療方法，轉移竈中都經常存在一定比例的耐藥癌細胞，而且隨着腫瘤的發展，這種對治療不敏感的癌細胞還可能越來越多、其耐藥能力也可能越來越強大。因此癌細胞對不良生存環境的適應能力也會越來越大。這實際上就是乳腺癌一旦出現臨牀可見的全身性轉移即基本不可治癒的主要原因，也是將全身轉移性乳腺癌稱爲晚期癌的主要原因。轉移性乳腺癌的這些特性提示我們，通過規範、合理的早診、早治減少晚期癌比例、並儘可能減少無謂的復發、轉移危險必然是患者生存機會的最有力保障。令人欣慰的是，轉移性乳腺癌的治療在近年已經出現了前所未有的進步，患者的生存時間已經有了空前改善。乳腺癌全身性轉移的最常見部位是鎖骨上淋巴結和骨骼，肺和肝也是常見的轉移部位。其中骨轉移中以椎骨、肋骨和骨盆最爲常見。除此之外，胸膜、中樞神經系統（腦和脊髓）、腎上腺、卵巢、脾臟、皮膚和其它幾乎所有部位也都可以發生乳腺癌轉移。轉移性乳腺癌的症狀與受累部位的結構和功能特點有關，常見的有骨痛、病理性骨折、咳嗽、咯血、胸痛、氣短、腹脹、肝大、黃疽、腹水、運動異常或感覺異常等，這裏無法一一列舉。另外要注意，如同少數乳腺癌是以腋窩淋巴結轉移爲首發症狀一樣，在極少數情況下全身性轉移的表現也可以是乳腺癌的第一徵象。如同乳腺癌原發竈和淋巴結轉移竈一樣，全身性轉移竈的出現和發展也是一個漸進性的過程，只有在某一部位的腫瘤細胞增殖達到相當數量時纔可能爲臨牀檢測手段所發現。因此對於很多患者來講，就診時沒有發現轉移竈未必意味着不存在全身性轉移，因爲此時癌細胞可能很少或十分分散、局部沒有形成現有常規臨牀檢查手段可以檢測得到的較大病竈。存在亞臨牀轉移的乳腺癌在治療中最重要的就是通過合理的全身性治療避免其發展爲不可治癒的臨牀轉移癌。由於目前無法確定具體患者體內是否存在亞臨牀轉移竈，因此對於沒有發生全身性臨牀轉移的乳腺癌患者，一般要根據大規模臨牀長期隨訪的資料來間接估計全身性轉移竈出現的可能性大小，並據此確定全身性治療是否應當應用、以及如何應用。在臨牀常規資料中，腋窩淋巴結狀況和激素受體狀況等指標與患者全身性轉移的發生危險以及患者的長期生存結局關係十分密切。因此全面、規範地獲取這些預後指標是合理制定總體治療策略的基礎。因此可以說初診、初治的規範性是影響治療效果的決定性因素。爲了使預後評價更加個體化，近年來檢測、評價亞臨牀轉移竈的研究工作很受重視。檢測中首先要抽取外周血或骨髓標本，並分離其中的有核細胞進行檢測。檢測的方法主要有免疫組化法、流式細胞法和聚合酶鏈反應（即PCR ）法等，檢測的靈敏度都非常高。在短期隨訪中，亞臨牀轉移竈的有無與患者生存率的間並沒有明顯的關係，但在一些長期隨訪研究中二者的關係卻很密切。亞臨牀轉移竈檢測等工作的開展將進一步提高復發、轉移危險預測的準確性，這將使可治癒乳腺癌的全身性治療更有針對性和更加個體化。