乳腺癌的預後因素

時間: 2011-12-02
  這裏講的預後因素是指狹義的預後因素。有些醫生和患者可能對預後因素有過很多誤解和疑問,例如會奇怪爲什麼那麼多可以影響乳腺癌患者預後的因素都沒有算作預後因素。其實預後因素只是針對早期乳腺癌(也就是I 、11 期乳腺癌)而言的,而且是指如果只進行局部治療、也就是手術和放療,而不進行任何全身治療的情況下,可以預見患者復發、轉移危險和生存機會的因素。也就是說,對於乳腺癌這種以全身性轉移爲主要致命方式的惡性腫瘤,預後因素告訴我們的主要是患者將來由於乳腺癌全身性轉移而喪失生存機會的可能性,而這種可能性也決定了全身性治療措施的必要性。因此乳腺癌的預後因素是早期乳腺癌選擇全身性治療指徵的主要依據。更早期的非浸潤癌並沒有真正意義的全身性治療指徵,一部分原位癌患者應用全身性治療措施(主要是他莫西芬)的真正目的其實是預防新發乳腺癌的出現。更晚期的局部晚期乳腺癌預後已經很惡劣,所有患者都有全身性治療指徵,需要考慮的主要是具體方法的選擇和患者的承受能力問題。因此只有早期乳腺癌才真正涉及全身性治療的適應證問題。即使完全限定在早期乳腺癌這樣小的範圍,人們研究過的可能影響預後的因素也非常多,而且其中有一部分因素的研究結果還並非很一致。爲了解決包括這些問題在內的一些爭議,同時也爲了更好地評價與接受相關的醫學進展,在過去的30年裏,美國的國立衛生研究院多次召集有關原發性乳腺癌治療的共識發展會議。最近一次會議是2008年召開的。會議最後認爲,目前已經明確的預後指標有:①年齡:患者越年輕預後越差;②腫瘤大小:腫瘤越大預後越差;③腋窩淋巴結狀況:淋巴結轉移數目越多預後越差;④雌激素受體狀況:腫瘤雌激素受體陰性者較陽性者預後差;⑤病理學類型:高分化腺癌、粘液癌預後較好,浸潤性導管癌較差;⑥組織學分級:分級越高預後越差。在這些因素中,淋巴結狀況對預後的影響是最顯著的,其次是激素受體狀況。2003 年在瑞士聖蓋倫(St Gallen )舉行的第8 屆早期乳腺癌治療會議對淋巴結陰性乳腺癌的預後進行了新的綜合性劃分,同時滿足ER 、PR 任何一者陽性、病理學檢查腫瘤不超過2cm 、病理學分級爲1級、年齡不低於35 歲這4 個因素者爲低度危險人羣,其它患者爲中度危險人羣,而淋巴結有轉移患者爲高度危險人羣。會議根據這一劃分推薦了不同的輔助治療方法。最近於2008 年召開的會議上有學者提議將腋窩淋巴結有l 一3 枚轉移的早期乳腺癌也劃入中度危險的範疇,並將脈管侵犯作爲淋巴結陰性患者的預後不良指標。   一種因素對預後是否有切實影響並不是人爲的和主觀的,而是由大量規範的臨牀專門研究所客觀證明的。如果你是一個研究生,試圖確定一項新指標是否可以作爲獨立預後指標,但如果你只考慮了上文中的各種因素,你的工作就有很大欠缺,因爲你忘記了還有其它對預後有影響的因素,而且這些因素對預後的影響可能毫不遜色於上述的預後指標,只不過其中有的指標並非侷限於早期乳腺癌。另外有些指標不僅可以對患者預後有預見作用,對某些全身治療手段的療效也可以有預見作用。爲了方便記憶,我們把這些指標劃分爲腫瘤相關因素和患者相關因素兩大方面。
  在腫瘤相關因素中,TNM 分期是最常用的、最重要的綜合預後體系。之所以沒有把TNM 分期作爲狹義的預後因素,是因爲它包含了所有的病期,而不僅僅限於早期癌,而且在這種分期體系中病期本身就是重要的預後影響因素,分期越低預後就越好,治療也越容易取得預期療效。而在T 、N 、M 這3 個因素中,越是能左右分期高低的,對預後的影響就越大。例如全身轉移因素M , 它的有無直接決定了患者是否可以劃入W 期,不論T 和N 的情況如何。這是因爲乳腺癌是以全身性轉移爲主要致命途徑的腫瘤,一旦證明已經有了全身性轉移,患者就基本失去了治癒機會。其它兩類指標的預後價值實際上也與全身性轉移有關,只不過不是反映在現時的轉移上,而是反映在將來發生轉移的危險上。T4 或N3 的存在對轉移機會的影響最大,因此在分期體系中它們直接決定了MO 患者是否可以進入最接近w 期的mB 或mC 期,不論其它方面的病情如何。此外T4 中的炎性乳腺癌也早已被視爲預後惡劣的代名詞。
  激素受體狀況對早期癌以外患者的預後也有明顯影響。這可能是因爲ER 、PR 陽性,首先反映出癌細胞保持了正常細胞的某些重要結構與功能,說明腫瘤的分化程度可能相對較好,而且對激素刺激仍會有一定的依賴性。而激素依賴性本身也是癌細胞的一個弱點,內分泌治療往往可以在這樣的腫瘤取得較好療效。因此,受體陽性細胞兼有惡性程度較低和有效治療措施較多兩個特點,這兩點都決定了其預後會相對較好。   正是由於乳腺癌以全身性轉移爲主要致命途徑,全身性治療的應用、尤其是腫瘤對全身性治療的反應性也是影響預後的重要因素。最近10 餘年西方一些乳腺癌高發國家乳腺癌病死率已經出現了快速下降趨勢,很多分析認爲,術後輔助化療和輔助性內分泌治療可能是乳腺癌患者生存率提高的頭號功臣。當然除輔助性全身治療以外,其它形式的全身性治療也可以有效改善患者的生存機會。如有術前化療研究發現,如果病竈療效好,尤其是可以達到病理學完全緩解即病理學檢查至少要沒有浸潤癌殘留,患者的長期生存機會就非常有保障。因此,改進術前化療效果是提高生存機會的重要途徑。在已經出現全身性轉移的患者,全身性治療措施有效與否是決定患者生存時間的重要因素。最近國外一項對1萬餘例轉移性乳腺癌化療患者的統計分析表明,化療的反應性是決定預後的最重要因素。還有研究證實,轉移癌患者在接受內分泌治療時,不論腫瘤是否縮小還是長期不出現惡化,都可以獲得比較可觀的生存時間。   確診後的時間對生存的影響是衆所周知的。乳腺癌的復發危險並不是侷限在術後數年內,而是可以持續終生。因此隨着時間的推移,乳腺癌復發的總人數必然會越來越多,於是因乳腺癌和乳腺癌以外的原因而死亡的人數也必然會越來越多。一般來講,手術治療後2 一3 年內乳腺癌的累積復發危險可以達到一生總復發危險的一半左右。正是由於乳腺癌是一種長期存在復發危險的腫瘤,因此要證明一種治療方法的好壞,最可靠的就是進行長期生存機會的統計與比較。
癌基因C-erbB-2 或其產物P185與早期乳腺癌預後的關係雖然還沒有完全明確,但在復發轉移的乳腺癌中它卻與化療反應性有比較肯定的關係,同時P185 還可能成爲乳腺癌免疫治療的靶點。癌細胞增殖指標(如DNA 倍體水平、Ki-67 )、p53 抑癌基因改變、組織蛋白酶D 等,都曾有研究報告有不同程度的預後價值或同時具有某種療效預見價值,但其確切價值還需進一步明確。在復發轉移性乳腺癌,病情進展速度有比較明確的預後價值和療效預測價值。病情進展越快,生存時間就可能越短,內分泌治療有效的可能性就越小。
  患者相關的預後影響因素中,年齡和患者的總體身體狀況或體力活動狀況是最重要的因素,不僅有預後價值,很多時候還是選擇具體方法的重要依據。一般認爲,年輕患者的乳腺癌細胞增殖比較快、惡性程度比較高、復發危險比較大,同時絕經前年輕患者的復發轉移癌進行內分泌治療往往也不如絕經後患者容易見效。但年輕患者體質較好,可以耐受較大劑量強度的化療,這又可以視爲一種治療優勢。老年人的癌細胞生長速度相對較慢,絕經後內分泌治療往往可以很快取得較爲滿意的療效。但有些老年人體質較差,很難耐受較大劑量強度的化療,因此從化療獲益的可能性有時較難有保證。患者的總體身體狀況目前還無法準確測量。器官功能的一些化驗結果和儀器測量結果雖然可以在一定程度上代表相應器官的損害情況和功能儲備狀況,但患者的全身綜合狀況目前還只能進行粗略的、帶有一定主觀性的估計。估計總體身體狀況的方法可以採用卡氏( Kamofsky )與ECOG 的活動狀況評分方法。Kamofsky 評分方法爲100 分制,每10 分爲一個級別。其中100 分爲完全正常,沒有任何不適,並且沒有疾病徵象;0 分爲死亡。Kamofsky 評分爲70 分的患者日常生活可以自理,但不能從事更繁重的活動。ECOG 評分方法則從O 到5 設6 個級別,但與Kamofsky 體系相反的是,ECOG 評分越低說明活動狀況越好。其中O 分爲完全正常,5 分爲死亡。   預後指標、療效預見指標的獲取是一個貫穿於腫瘤診斷、治療、複查、隨訪全過程的複雜而繁瑣的醫學行爲,有些指標的獲得還有明顯的時間性,一旦錯過合理時機便不可能再重新獲得這些指標。另外,很多指標的預後和療效預見價值都是獨特的、是其它指標所不能替代的。只有全面、及時、合理地獲取預後指標和療效預見指標,才能制定合理的、有整體性的診治計劃,才能在現有醫學水平上獲得生存機會和生活質量的最大保證。
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