當乳腺癌進入術後預防復發轉移的階段時，必須按照指南和規範積極治療，爭取治癒機會，而新型化療藥物以及分子靶向治療藥物的問世爲此提供了可能。即便現已步入腫瘤靶向治療時代，化療也並不會被束之高閣，比如乳腺癌治療中最具活性的新型化療藥物多西他賽就被證實可以顯著降低早期乳腺癌的復發和死亡風險。而靶向治療與化療的強強聯手通常也能獲得錦上添花的效果，兩者的疊往往能產生“1＋1＞2”的效果。 乳腺癌的分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。近年來，分子靶向治療已成爲乳腺癌的有效治療手段之一，並取得了令人矚目的進展。
一、 HER2過度表達乳腺癌的治療 (一) 曲妥珠單抗用於HER2過度表達的晚期乳腺癌的治療 HER2(c-erbB-2)受體是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在約20-30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過度表達。HER2 陽性乳腺癌患者生存率下降，同時，預示對某些化療和內分泌治療藥物耐藥。 曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)，是一種人源化單克隆抗體，該抗體是第一個用於臨牀的靶向治療藥物，主要用於治療HER2 陽性的轉移性乳腺癌。其作用機制是與HER2 受體結合後干擾後者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖；在人體內誘導針對腫瘤細胞的抗體介導的細胞毒效應。曲妥珠單抗單用有效率爲11-36%，該藥與鉑類、多西他賽、長春瑞濱有協同作用，與阿黴素、紫杉醇、環磷酰胺有相加作用，而與5-氟尿嘧啶有拮抗作用。Slamon 等報道以H(曲妥珠單抗，先給予負荷量4mg/kg，然後給予2mg/kg，靜滴，1/周)+AC(ADM60mg/m2，CTX600mg/m2)或T(泰素175mg/m2，靜滴3 小時)治療469 例晚期乳腺癌。對未曾接受AC 治療者隨機分爲AC 或AC+H 治療，曾接受AC 治療者，予泰素或泰素加H 治療，每3 周爲1 週期，共6週期。結果表明，化療+H(235 例)與單化療(234 例)組的有效率、中位腫瘤進展時間(TTP)、中位緩解期、中位治療失敗時間(TTF)、中位生存期分別爲50.0%比32%、7.4月比4.6 月、9.1月比6.1 月、6.6 月比4.5月、25 月比20 月，提示與單用化療相比，化療加曲妥珠單抗能明顯提高療效。 臨牀前的研究表明，多西紫杉醇(T)、卡鉑(C)和曲妥珠單抗(H)之間有協同作用。在2006 年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上，Forbes 代表BCIRG(Breast cancer international research group)報告了一項國際多中心Ⅲ期臨牀試驗(BCIRG 007)的結果。 該試驗在HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者中,比較了TCH(多西紫杉醇＋卡鉑＋曲妥珠單抗)與TH(多西紫杉醇＋曲妥珠單抗)的療效。該研究入組了263 例HER2 FISH 檢查陽性的晚期乳腺癌患者，分爲兩組,分別給予TH (T 100mg/m2)或TCH (T 75mg/m2和C AUC=6)治療，每3 周爲1 週期。H 2mg/kg每週1 次(負荷劑量爲4mg/kg)。共治療8 週期，以後H 6mg/kg 每3 週一次，直到腫瘤進展。主要研究終點爲腫瘤進展時間(TTP)，次要終點爲總生存(OS)、緩解率(RR)、緩解時間(DR)、臨牀受益(CB)和安全性。 每組有131 例患者接受治療，兩組間患者的臨牀特徵均衡。但是，只有52%的患者接受了試驗方案中卡鉑的特定劑量。204例患者出現腫瘤進展時，進行了療效分析。TH和TCH在中位TTP (11.1月 vs. 10.4月，P=0.57)、ORR (兩組均是73%)，DR (10.7 月 vs. 9.4月)和CB(兩組均是67%)，均無統計學差異。最常見的3/4 度毒性是：感染(44% vs. 30%)、中性粒細胞減少性感染(22% vs. 12%)、血小板減少(2% vs. 15%)、中性粒細胞減少性發熱(12% vs. 13%)、衰弱(5% vs. 12%)、貧血(5% vs. 11%)和腹瀉(2% vs. 9%)。TCH 組有2 例(1.5%)患者因敗血症死亡。絕對左室射血分數下降>15%的發生率在TH 和TCH 組中分別是5.5%和6.7%。TH 組中有1 例(0.8%)患者發生了有症狀的慢性心衰。 BCIRG 007 研究表明，曲妥珠單抗聯合多西紫杉醇是治療HER2 陽性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡鉑治療並不能使患者從中受益。 TAnDEM 試驗選擇HER2 陽性且ER 陽性的轉移性乳腺癌(MBC)患者208 例，隨機分爲單用阿那曲唑(1mg/天)與阿那曲唑(1mg/天)＋曲妥珠單抗(負荷劑量4mg/kg，以後2mg/kg，每週1 次)組，治療至腫瘤進展時停止。主要研究目標是無進展生存期(PFS)。兩組患者的基線特徵相似。 結果顯示，研究組和對照組患者的PFS 分別爲4.8 個月與2.4 個月(P=0.0016)。其中，可測量病變患者的有效率分別爲20.3%與6.8%(P=0.018)；穩定36 個月分別爲37.8%與38.4%；臨牀獲益率分別爲42.7%與27.9%(P=0.026)；中位總生存期(OS)分別爲28.5 個月23.9 個月(P=0.325)。對中心實驗室確認爲激素受體陽性的患者進行分析，結果表明，兩組的PFS 分別爲5.6 個月與3.8 個月(P=0.0059)。無肝轉移患者的OS分別爲41.9個月與32.1 個月(P=0.0399)；曲妥珠單抗聯合阿那曲唑與單用阿那曲唑相比，非血液學毒性和心臟毒性的發生率較高，但一般易於處理，且未發生新的和意外的不良事件。 該研究證實了曲妥珠單抗聯合阿那曲唑能夠顯著延長HER2陽性、激素受體陽性MBC的PFS，超過15%的患者至少2 年無腫瘤進展；在單用阿那曲唑治療的患者，儘管只有70%的患者在腫瘤進展後改用曲妥珠單抗治療，但仍然顯示患者的OS有改善趨勢。 (二) 曲妥珠單抗用於HER2過度表達的早期乳腺癌的輔助治療 一些大規模隨機分組臨牀試驗也確立了曲妥珠單抗在乳腺癌輔助治療中的地位。在2005 年ASCO 年會上，報道了其中三組試驗的初步結果。 NSABP B-31和NCCTG N9831試驗表明，對於HER-2 過表達的乳腺癌患者，術後AC→PTX 方案基礎上加用曲妥珠單抗1 年可明顯延長無病生存期(DFS)和OS。與不用曲妥珠單抗組相比，預計4 年無病生存率分別爲85%對66%和86%對68%(P HERA試驗是乳腺癌國際組(Breast International Group，BIG)的一項國際多中心III期隨機臨牀試驗。該試驗對HER-2 陽性的早期乳腺癌患者，在完成局部治療和最低4 個週期化療後，隨機分爲3 組：第一組接受曲妥珠單抗治療2 年(1694 例)，第二組接受曲妥珠單抗治療1 年(1694 例)，第3 組爲觀察組(1693例)。作者在2005 年初報道了1 年治療組和觀察組的結果。中位隨訪1 年，共有347 個事件數，其中，治療組127 個，觀察組220 個，風險比0.54(P 近期結果顯示,與對照組相比，曲妥珠單抗 1 年組(1703 例)校正後3 年無病生存率危險比(HR)爲0.63(80.6%對74.0%，P BCIRG 006(Breast cancer international research group 006)試驗在HER-2陽性的乳腺癌患者中,比較了4週期AC(阿黴素＋環磷酰胺)＋4週期T(多西紫杉醇)、4週期AC＋4週期T＋1年曲妥珠單抗(H)與TCH(多西紫杉醇＋卡鉑＋1年曲妥珠單抗)的療效。主要研究終點爲無病生存率 (DFS)。 第一次中期總結時間是2005年6 月30日，2006 年12月美國聖安東尼奧乳腺癌年會報道了第二次中期結果。4年DFS分別爲77%、83%與82%，OS分別爲86%、92%與91%。III ~IV級慢性充血性心衰(CHF)發生例數分別爲4、20 和4 例，後兩組相比，P＝0.0015；LVEF相對降低>10的比率分別爲10%、18%與8.6%，AC－TH 與AC－T相比，TCH 與AC－T相比，P值均 (三) Lapatinib(拉帕替尼)用於HER2過度表達的晚期乳腺癌的治療 對於過度表達人表皮生長因子受體2(HER2)的晚期轉移性乳腺癌，標準治療是採用含有曲妥珠單抗的方案。然而，上皮生長因子受體(EGFR)的過度表達也與患者的不良預後相關。在過度表達HER2 的細胞，同時抑制EGFR 和HER2，有相加作用。Lapatinib 是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用於EGFR 與HER2。在體外試驗中,對HER2 過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在HER2 過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨牀試驗中，Lapatinib 也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因爲其結構爲小分子,與曲妥珠單抗不同，能夠透過血腦屏障，對於乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。 Spector 等報告了Lapatinib 單藥(1500 mg/d)在難治性炎性乳腺癌(曾用過蒽環類藥物或復發)中的Ⅱ期臨牀結果。將患者隨機分入A 組(HER2 過表達)和B組(EGFR 表達，HER2 不表達)。A 組使用Lapatinib的部分緩解率達62%，B組僅爲8.3%。毒性反應主要表現爲Ⅰ/Ⅱ度皮膚和胃腸道反應。這表明Lapatinib療效與HER2過表達有密切關係。 Lapatinib 在治療伴有腦轉移的HER2陽性乳腺癌Ⅱ期臨牀試驗中，39 例患者既往均使用過曲妥珠單抗治療，其中38 例患者在全腦放射治療後腫瘤進展，每天口服Lapatinib 750mg，Bid。2例患者達到部分緩解，5 例患者穩定，其他20例患者獲得至少一個部位緩解者達30%。 一項國際多中心III期臨牀試驗顯示，Lapatinib 聯合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321 例HER2過表達的晚期乳腺癌患者，隨機分爲Lapatinib 聯合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進展時間分別爲36.9 周和19.7 周，聯合組腦轉移的發生明顯減少，兩組不良反應發生率相似。研究者認爲，Lapatinib 治療乳腺癌有潛在的臨牀價值。 以上結果表明，Lapatinib 是對HER2 陽性乳腺癌治療有效的靶向治療藥物。它與曲妥珠單抗無交叉耐藥，且能通過血腦屏障，對曲妥珠單抗耐藥及腦轉移的患者是又一新的選擇。 (四) 拉帕替尼用於HER2過度表達的早期乳腺癌的輔助治療 拉帕替尼用於早期乳腺癌的全球多中心臨牀試驗有兩個，一個是TEACH試驗，該試驗主要選擇HER2過表達的術後病人，這些病人可能因各種原因未使用曲妥珠單抗治療，隨機分爲兩組，研究組用拉帕替尼，對照組用安慰劑，計劃入組3000 例。另一個是ALTTO 試驗，亦選擇HER2 過表達的術後病人，隨機分爲單用拉帕替尼、單用曲妥珠單抗、先用拉帕替尼，再用曲妥珠單抗或先用曲妥珠單抗，再用拉帕替尼，計劃入組8000例。目前正在進行之中，中國部分醫院也參加了這兩項臨牀試驗。 二、 針對血管內皮生長因子(VEGF)的靶向治療 VEGF在乳腺癌的發生、發展及預後方面起重要作用。多數研究顯示，VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預後有關。 貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是針對血管內皮生長因子A(VEGF-A)亞型的重組人源化單克隆抗體，對經多程化療的轉移性乳腺癌有效。Ⅱ期臨牀試驗表明，貝伐單抗單藥治療乳腺癌的臨牀受益率爲17%(CR+PR+SD≥6個月)。最近發表的一組Ⅲ期隨機分組臨牀試驗觀察了貝伐單抗對紫杉類耐藥性晚期乳腺癌的療效。462 例曾接受大量治療的晚期患者被隨機分爲兩組，一組患者接受單藥卡培他濱治療(25mg/m2/d，連用14 天，停7 天爲1 週期)，另一組患者接受卡培他濱與貝伐單抗(15mg/kg/w)聯合治療，結果顯示聯合用藥組總有效率(30.2%)顯著高於單藥組(19.1%)，但兩組患者無進展生存期無顯著差異(分別爲4.86 個月與4.17 個月)。 Miller 等在2005 年ASCO 會議上報告了ECOG 2100 結果，這項Ⅲ期多中心隨機試驗將715例局部晚期或復發轉移乳腺癌一線治療患者隨機分爲兩組，一組單藥紫杉醇90mg/O/d1，8、15；另一組在此基礎上加貝伐單抗10mg/kg/d1，15，28 天爲1 週期。結果顯示，聯合貝伐單抗組和單藥組無進展生存期分別爲10.9 個月與6.1 個月(P 三、 針對表皮生長因子受體(EGFR)－酪氨酸激酶的靶向治療 吉非替尼是強有力的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。臨牀前研究顯示，對內分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系中EGFR表達水平上升。吉非替尼可以抑制對內分泌治療抗拒的MCF-7細胞系的生長。 吉非替尼和他莫西芬聯合，對MCF-7 細胞系的抑制作用優於單用他莫西芬。 爲了評價吉非替尼治療乳腺癌的作用，Finn 等對可切除的乳腺癌患者進行了術前臨牀研究。基線時獲取針吸活檢組織冰凍檢查。然後在術前進行短程吉非替尼治療(至少2 周)。對腫瘤組織分離RNA 進行微陣列分析。研究中入組了59例患者，其中43例可用於分子分析。通過免疫組化檢測ER和PR狀況，與微陣列結果進行比較。根據Ki67和細胞週期基因的變化確定吉非替尼的分子療效。結果顯示，43 例微陣列可評價的標本中，11 例顯示有生長抑制分子，l0 例生長增殖分子，22 例患者的Ki67 和細胞週期基因沒有明顯變化。根據亞型進行分組，ER+ PR- 和HER2 擴增的腫瘤亞型採用吉非替尼治療顯示有較多的生長抑制分子。相反，ER+ PR+ 的腫瘤顯示更多的生長增殖分子。研究結果表明，ER+ PR- 乳腺癌是生長因子依賴性的，更可能從EGFR抑制劑治療中受益。 在一項II期臨牀研究中，22 例經過化療的轉移性乳腺癌(16 例ER陰性，6 例ER陽性但他莫昔芬耐藥)服用吉非替尼500mg/日，用藥4 周後，2 例(9%)PR，10 例(45%)SD，5 例(23%)PD。另一項吉非替尼聯合多西他賽一線治療41 例晚期乳腺癌的II 期臨牀試驗中，有效率達54%。22 例有效患者在6 週期治療後繼續給予吉非替尼治療，又有兩例由PR轉爲CR。另外，Robertson等報道，吉非替尼對他莫昔芬獲得性耐藥的ER陽性以及ER陰性乳腺癌有效。這些結果提示，吉非替尼對ER陰性和他莫西芬耐藥的ER陽性乳腺癌可能有效。另一項研究採用吉非替尼治療63 例經多程化療和內分泌治療的轉移性乳腺癌，9例(14.3%)獲得療效；12 例骨轉移引起骨痛者中，5 例骨痛明顯減輕。 原發乳腺癌中10-36%的EGFR 和HER2 表達陽性。吉非替尼可以通過抑制EGFR 的酪氨酸激酶而抑制HER2 的信號傳導。因此，有人提出聯合使用曲妥珠單抗和吉非替尼可能對抑制HER2 陽性乳腺癌有協同作用。目前的一些臨牀前的試驗結果也證實了這一點。 西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux，IMC-225，艾比特思)也是一種抗 EGFR 單克隆抗體，與伊利替康聯用，主要用於治療 EGFR 陽性，含伊利替康方案治療失敗的轉移性結直腸癌，單藥用於不能耐受伊利替康的 EGFR 陽性晚期結直腸癌的治療。
近來，有不少研究機構也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質體，再將脂質體與西妥昔單抗聯合，利用西妥昔單抗可以與EGFR 特異性結合，將抗腫瘤藥物直接、特異性的輸送到 EGFR 高表達或突變的 EGFRvⅢ 腫瘤細胞中，經體內實驗證實，抗腫瘤藥物的半衰期延長(t1/2=21h)，瘤體中的藥物濃度上升到 15%ID/g。這些結果顯示了西妥昔單抗將來可能應用於EGFR高表達的乳腺癌的治療中。 小分子化合物埃羅替尼(Erlotinib，Tarceva)，也是一種EGFR 拮抗劑。通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭性結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部位，抑制磷酸化反應，從而阻斷向下有增殖信號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴的 HER-1/EGFR 的活性，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。 四、 其它分子靶向治療途徑 Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)是一種重組的單克隆抗體，與 HER-2 受體胞外結構域 II 區結合，抑制二聚體的形成，抑制受體介導的信號轉導通路。這可能部分解釋 Pertuzumab 抑制 HER2 低表達腫瘤的生長的原因，而曲妥珠單抗與 HER2 受體的細胞外IV 區結合，二聚體的形成不涉及 IV 區，因此曲妥珠單抗只針對 HER2 過表達的乳腺癌患者有效。目前正在進行 Pertuzumab 治療HER2 低表達的晚期乳腺癌的 II 期臨牀試驗。蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)是一類Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶，在跨膜信號傳遞過程中起着 重要作用。PKC通過催化多種蛋白質上Ser/Thr 磷酸化，調節多種細胞的代謝、生長、增殖和分化。PKC-α是PKC 家族的一員，與腫瘤的侵襲性有關，並可調節細胞對細胞毒性藥物的敏感性。在乳腺癌細胞系MCF-7中過度表達可引起細胞增殖及促進無胸腺小鼠移植後的腫瘤發生。PKC-α抑制劑Affinitak(LY900003)用於化療失敗的轉移性乳腺癌，12 例可評價患者中，1 例於4個月時腫瘤無進展、5.5個月時進展。儘管該藥單用治療乳腺癌療效較低，但標準化療相結合或作爲化療增敏劑，可能獲得最佳療效。 環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是前列腺素(PG)合成過程中的重要酶。COX-2 異常表達導致PG 合成增加，進而刺激細胞增殖及介導免疫抑制。 在乳腺癌中可測到COX-2的高表達。在HER2過度表達的乳腺癌中，COX-2 的過度表達率和表達水平明顯高於HER2 陰性組。因此提出，COX-2 高表達可能與HER2過度表達有關。塞來昔布(西樂葆，Celecoxib)是一種選擇性COX-2 抑制劑。在動物模型中，與對照組相比，塞來昔布對乳腺癌的發生、多倍體、腫瘤體積的減少分別爲68%、86%和81%。動物試驗結果表明，塞來昔布可預防致癌物誘發的乳腺癌。對致癌物誘發的乳腺癌小鼠分別給予安慰劑和塞來昔布，6 周後安慰劑組腫瘤的體積增長518%，而塞來昔布組腫瘤的體積下降32%，提示塞來昔布對乳腺癌可能不僅有預防作用，也有治療作用。 塞來昔布可抑制花生四烯酸轉化爲前列腺素的關鍵酶，而前列腺素是合成芳香化酶的基本成分；依西美坦則可抑制芳香化酶的活性，使雄激素不能轉化爲雌激素。由於塞來昔布和依西美坦作用於不同的靶點(Cox－2 與芳香化酶)、動物實驗結果表明兩藥聯合療效優於單藥應用，故對乳腺癌患者，聯合兩藥的療效可能由於單一藥物。 bcl-2 是一種重要的凋亡抑制物，它在腫瘤中過度表達，並可能使得腫瘤細胞對細胞毒藥物產生耐藥性，因此，bcl-2 成爲了大家關注的一個可能的抗腫瘤靶點。 G3139 是一種反義寡核苷酸，可以與bcl-2 mRNA 結合，下調具有抑制凋亡作用的bcl-2 蛋白水平。I期試驗已經完成，進一步研究正在進行中。近來，熱休克蛋白、組蛋白脫乙酰基酶和HMG-CoA 還原酶成爲針對凋亡的靶向治療的關注重點，相關的基礎和臨牀研究也正在進行中。 五、 小結與展望 近年來，乳腺癌的分子靶向治療研究取得了顯著進步。初步結果顯示，分子靶向治療的臨牀應用延長了晚期乳腺癌患者的生存期並提高了早期乳腺癌患者的長期生存率。分子靶向治療是近年來乳腺癌治療研究最爲活躍的領域，並有可能成爲今後乳腺癌藥物研究的主要方向。隨着基礎和臨牀研究的深入，並將使更多的乳腺癌患者獲益。 中國醫學科學院腫瘤醫院 徐兵河