三陰乳腺癌的治療策略

時間: 2011-09-05
四、 三陰乳腺癌的ER、PR及HER-2均陰性,因而內分泌治療或曲妥珠單抗治療無效,三陰乳腺癌在治療上僅能依靠化療,沒有針對三陰乳腺癌特別有效的治療方案。目前對三陰乳腺癌的治療主要集中在如下幾方面:①微管穩定劑如Docetaxel,paclitaxel,nab-paclitaxel,ixabepilone。②卡鉑/順鉑。③抗血管生成如Bevacizumab、Sunitinib。④Dasatinib。⑤EGFR抑制劑如Cetuximab、Erlotinib。新近進行的臨牀試驗藥物有UCN-01、Irinotecan 、RAD001、 Endo-TAG-1(paclitaxel/cationic liposomes) 、PARP抑制劑(AZD 2281、 BSI201 、ABT 888)、Trabectedin等。(一) 三陰乳腺癌的新輔助化療 Rouzier等[26]的研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表達型乳腺癌患者相對於luminal型及normal-like型乳腺癌對含紫杉醇及蒽環類的新輔助化療效果更好。在這一研究中,在接受含紫杉醇及蒽環類的新輔助化療後,basal-like乳腺癌及HER-2高表達型乳腺癌獲得最高的病理完全緩解率 45% (95% CI,24-68) 及45% (95% CI,23-68) ,而Luminal型乳腺癌僅獲得6%的病理完全緩解率 (95% CI,1-21),normal-like型乳腺癌則無一獲得病理完全緩解 (95% CI,0-31)。Carey LA等[27]進行的新輔助化療研究:107名患者中,34名(32%)爲basal-like型乳腺癌,11名(10%)爲HER2高表達型乳腺癌,62名(58%)爲luminal型乳腺癌。在經過AC方案新輔助化療後,三種腫瘤的臨牀完全緩解率分別爲85%、70%及47%(P < 0.0001). 病理完全緩解率分別爲27%、36%及7%34(P = 0.01)。雖然basal-like型及 HER2高表達型乳腺癌對化療早期療效好,但其無遠處轉移生存率及總生存期均較luminal型乳腺癌差,P值分別爲0.04及0.02。而basal-like型及HER2高表達型乳腺癌經治療後出現高復發、預後差,很大程度上與化療後腫瘤殘留有關(P = 0.003) 。不過在這一研究中,有34%的三陰乳腺癌患者未接受術後輔助化療,而在66%的接受術後輔助化療的患者中僅有44%及6%的患者接受蒽環類或紫杉類藥物作爲術後輔助化療。這一情況也影響了患者的療效。 在Cornelia Liedtke等[28]等所做的對三陰乳腺癌新輔助化療療效的研究中,三陰乳腺癌患者相對於非三陰乳腺癌患者有更高的病理完全緩解率(22% vs11%;P=0.034),且達病理完全緩解的三陰乳腺癌患者常可獲得與非三陰乳腺癌類似的生存率(P=0.24)。而在新輔助化療後仍有殘留腫瘤的患者中,三陰乳腺癌相對於非三陰乳腺癌患者生存預後明顯更差(P < 0.0001),尤其在治療後的前三年內這一表現尤爲明顯。 Nunes等[29]報道三陰乳腺癌新輔助化療效果:24例患者接受AC-T方案化療,中位年齡53歲,中位隨訪15個月,結果:pCR20%,cCR33%,PR50%,作者認爲AC-T方案對三陰乳腺癌新輔助化療是個有效的治療方法。 Hatzis 等[30]採用Affymetrix U133A方法建立基因預測因子,229例HER-2-、I-III期乳腺癌根據分子表型區分爲ER-/HER-2-(n=97)和ER+/HER-2-(n=132)兩型,全部病例接受T/FAC方案新輔助化療,療效達pCR或微殘留者在ER-/HER-2-型爲47%,ER+/HER-2-型爲17%。採用多變量ROC最大化計算法建立多基因預測因子。ER-/HER-2-型基因預測因子包含116基因探針,其敏感性爲78%、特異性77%、陽性預測值和陰性預測值均爲78%,預測價值AUC=0.85。ER+/HER-2-型基因預測因子包含89基因探針,其敏感性爲64%、特異性84%、陽性預測值44%和陰性預測值92%,預測價值AUC=0.84。作者用本方法對其他臨牀表型進行交叉試驗也取得準確的結果,對全組無遠處轉移的預測價值也相當好,用該技術預測T/FAC方案的治療效能對ER-/HER-2-型能提高7倍,對ER+/HER-2-型能提高5倍。 Chang等[31]報道60例II、III期乳腺癌經過4週期多西紫杉醇和卡鉑新輔助化療後58例接受手術治療,14例pCR病例中10例是三陰乳腺癌,相比HR+/HER2 C型 (p=0.0847)或HER2 + 型(p=0.0635),三陰乳腺癌具有更高的pCR率。Liedtke等[32]報道1118例乳腺癌接受新輔助化療,255例三陰乳腺癌,佔23%,非三陰乳腺癌836例,佔77%。與非三陰乳腺癌比較pCR率分別爲22%和11%(p=0.34),3年PFS和OS降低(p<0.0001)。(二) 三陰乳腺癌的輔助化療 Banerjee等[33]的研究中,三陰乳腺癌患者在接受含蒽環類化療方案化療後無疾病進展時間及總生存期均比非三陰患者短(p<0.05)。Rodenhuis等[34]更新了一項臨牀隨機試驗的數據,這一試驗是比較高危乳腺癌經過5週期的FEC方案化療與4週期FEC方案序貫1個短期的高劑量化療(環磷酰胺6g/m2塞替哌480 mg/m2+卡鉑1600 mg/m2)的結果。結果提示HER-2陰性乳腺癌患者可從高劑量化療中獲益而HER-2陽性者則相反。而雌孕激素受體陽性、HER-2陰性者可獲得類似的良好的療效,且這類患者因高劑量化療後體內激素處於絕經期水平,內分泌水平的改變也有利於療效的提高。WSG AM 01隨機試驗的一個回顧性研究試圖明確高劑量化療的療效。這一研究比較了大於9個淋巴結陽性的乳腺癌患者經過2週期密集的EC方案序貫2週期高劑量化療方案(表阿黴素90 mg/m2+環磷酰胺3 g/m2+塞替哌400 mg/m2)與4週期劑量密集型EC方案序貫3週期的CMF方案化療。結果顯示:年輕的三陰乳腺癌患者可以從高劑量化療中獲得最大效益。+Gluz1等[35]的對大於9個淋巴結轉移的高危乳腺癌的研究結果顯示:經過4週期E90C600序貫3週期的C600M40F600方案(雙週方案)與2週期E90C600方案(雙週方案)序貫2週期的E90C3000Thiotepa400 方案(HD)(三週方案)的比較:高劑量化療組在無事件生存率及總生存期方面均有明顯改善(高危乳腺癌較非高危乳腺癌的5年EFS: 62% vs 41% [HR=0.60,95% CI 0.43C0.85,P = 0.004]; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58,95% CI 0.39C0.87,P = 0.007)。這一治療效果在三陰乳腺癌或腫瘤等級爲G3這些具有較差預後表型的乳腺癌患者中尤爲顯著。 Burnell等[36]分析NCIC CTG MA.21試驗資料,入組2104例中的1623例測定ER、PR和HER2,其中,三陰乳腺癌551例,隨訪30.4個月後共有261個病例復發,經COX模型分析,3年RFS三陰乳腺癌爲80.5%,全部已測定ER、PR和HER2患者爲86.5%( p=0.0002),未測定者爲87.7%(p< 0.0001)。多因素分析提示三陰乳腺癌RFS明顯降低。因復發病例太少尚無法分析不同方案對三陰乳腺癌的影響。(三) 轉移性三陰乳腺癌的化療 J. W. Chia等[37]對14名發生遠處轉移或復發的三陰乳腺癌患者進行小樣本回顧性研究,其中4名患者既往接受含紫杉醇的方案輔助化療,6名患者既往接受含蒽環類的方案輔助化療。這些患者均接受了TC方案(紫杉醇80mg/m2及卡鉑AUC2 D1,D8,D15每週方案或紫杉醇175mg/m2及卡鉑AUC5 D1三週衝擊方案)化療。其中 8名患者(57%)經TC方案化療後達PR(其中有3名患者治療後達大PR),2名患者達SD,4名患者發生腫瘤進展。且既往經過2-3週期化療的患者仍然顯示有效。治療後腫瘤中位進展時間爲16周(從4-28周)。由此提示TC方案對遠處轉移及復發的三陰乳腺癌患者有較高的有效率,對既往用過紫杉醇的患者及有大病竈患者仍呈現出較好的效果。 近年三陰乳腺癌和腦轉移報道同步增加,基因表型與預後密切相關,Heitz[38]回顧性分析3193例乳腺癌患者,其中三陰乳腺癌338例(佔10.58%),腦轉移80例(佔2.5%),三陰乳腺癌腦轉移19例(佔23.75%),多因素分析顯示三陰乳腺癌發生腦轉移的風險明顯高於非三陰乳腺癌(OR:4.16;95%CI: 2.26-7.64;p<0.001)。三陰乳腺癌的PFS、OS與非三陰乳腺癌相比分別爲23個月、31.5個月與49.5個月、72個月 (PFS:OR:3.2;95%CI:2.1-18.1;p<0.0001,OS:OR 3.3;95%CI:2.7-18.8;p<0.0001),發生腦轉移的時間三陰乳腺癌爲22個月而非三陰乳腺癌爲51個月 (OR:2.7;95%CI:2.4-11.4;p<0.0001). 三陰乳腺癌的爲4個月,非三陰乳腺癌爲8個月。上述資料提示三陰乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌多發生在50歲以下,高分期和易發生腦轉移。與其他類型相比三陰乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌的腦轉移發生率高而且早,腦轉移發生後生存期短,各型之間差別不大。 韓國學者Yi[39]回顧性分析257例轉移性乳腺癌,其中106例接受含鉑類方案(三陰乳腺癌36例),三陰乳腺癌的RR率爲38.8%,三陰乳腺癌接受含鉑類方案治療後的生存期較非三陰乳腺癌短(p=0.005),總生存期也較非三陰乳腺癌短(p=0.002)。基底細胞樣乳腺癌與三陰乳腺癌在臨牀和病理上有許多共同之處,臨牀上常常通用,但兩者並非完全等同。基底細胞樣乳腺癌、三陰乳腺癌和BRCA1相關乳腺癌三者之間關係密切。該組病例中三陰乳腺癌的組織學III級(p=0.012)和核分裂III級(p=0.040)的比例均爲61.1%高於HER-2+型和HR+型乳腺癌。三陰乳腺癌的BRCA1(P=0.024)、CK5/6(P<0.001)、ERFG(P<0.001)、Ki-67>50%(P<0.001)表達均高於HER-2+型和HR+型。接受含鉑類方案化療的效果三型沒有差別,但療效持續時間HR+型比三陰乳腺癌和HER-2+型長(p=0.049)。中位隨訪48.5月,HR+型中位OS優於三陰乳腺癌和HER-2+型(分別爲70.8月,21.2月,19.3月,p=0.015),HR+型中位PFS優於三陰乳腺癌和HER-2+型(分別爲9.1,6.3,3.9,p=0.016),三陰乳腺癌、HER-2+型和HR+型死亡時間分別爲19月、14月和64月(P=0.016)。三陰乳腺癌表達或不表達CK5/6、EGRF的預後差別較大,中位PFS(CK5/6+:4.2 月vs CK5/6-:未達,P=0.036)、(EGRF+:4.0月vs EGRF-:13月,P=0.020)、(CK5/6+和EGRF+:13月vs CK5/6-和EGRF-:23月,P=0.009),中位OS(CK5/6+:19月vs CK5/6-:未達,P=0.025)、(EGRF+:23月vs EGRF-:未達,P=0.214)、(CK5/6+和EGRF+:21月vs CK5/6-和EGRF-:未達,P=0.081)。作者認爲,三陰乳腺癌局部浸潤性復發高於其他類型,表達基底細胞標誌的三陰乳腺癌預後極差,三陰與非三陰乳腺癌對含鉑類方案有效率相近,但療效持續時間和OS三陰乳腺癌較短。 Kassam報道[40]112例三陰乳腺癌接受一、二、三線解救性化療,中位年齡51歲(範圍:26-82),13%轉移癌,27%接受過新輔助化療,48%接受過輔助化療。中位DFI17個月(範圍:1-115)。在一線化療裏68%有內臟轉移和76%有多部位轉移,中位治療時間爲11.9 周 (範圍:0-73.1),單藥或聯合taxane (41例)、capcitabine (32例)、anthracycline (29例)。一線化療中位生存9.6 個月 (範圍:0-102.4)。78%患者進入二線化療,中位治療時間9周(範圍:0-120.9),49%接受三線化療,中位治療時間4周(0-53.1)。作者認爲復發轉移性三陰乳腺癌進展迅速,RECIST評價標準至少需要6-8周時間,不適合復發轉移性三陰乳腺癌的療效判斷,將來臨牀試驗應考慮其緩解期短的特點建立更快捷的療效評價標準。 Zaniboni[41]報道用FLN方案治療復發轉移性乳腺癌取得良好效果:137 例接受FLN[5- FU (350 mg/m2 iv bolus day 1 to 3),L (100 mg/m2 iv day 1 to 3) and N (20-25 mg/m2 bolus on day 1 and 3) every 3 weeks]方案化療,中位年齡 61歲,88%既往接受過輔助化療,42%接受過一線解救化療,80%內臟受累,52%有2個部位以上轉移,這其中三陰乳腺癌26例,與同期非三陰乳腺癌一線、二線化療效果比較,緩解率、TTF和OS分別爲46% vs 53%和36%、6.5月 vs 8月和5月、12月vs14月和11月。作者認爲復發轉移性三陰乳腺癌沒有標準治療方案,FLN方案是目前對於既往接受過蒽環類和/或紫杉類的復發轉移性三陰乳腺癌的較有效方案。 Balmanoukian等[42]報道,39例三陰性乳腺癌接受蒽環類和/或紫杉類化療,其中13例是非洲裔美國人、20例白種人和6例其他種族人,非洲裔與非非洲裔相比,年齡<51歲、臨牀III期、pCR、3年DFS和3年OS分別爲:85% vs.42%(P=0.017)、69% vs.38%(P=0.035)、31% vs.77%(P=0.014)、33% vs.77%(P=0.069)和42% vs.73%(P=0.047)。作者認爲非洲裔美國乳腺癌婦女對蒽環類和/或紫杉類化療pCR率不及其他種族。(四) 三陰乳腺癌的放療 Haffty等[43]的研究發現三陰乳腺癌患者經過保乳手術及放療後並沒有出現比非三陰乳腺癌患者更高的局部複發率。即經放療後三陰乳腺癌組的局部複發率與非三陰乳腺癌組相接近。這一結果提示三陰乳腺癌患者的腫瘤局部複發率與大部分患者相接近,並提示三陰乳腺癌患者對放療非抵抗。這一結果也提示了三陰乳腺癌理論上對DNA毒性藥物有效,也因此也對放療有效。(五) 三陰乳腺癌的靶向治療 多數三陰乳腺癌患者存在BRCA1缺失或變異。而BRCA1在DNA修復mRNA轉錄及細胞週期校對中起重要作用。BRCA1基因缺失者發展成爲乳腺癌者風險高達82%,BRCA1基因突變者發展成爲乳腺癌的風險爲5%[44, 45]。相關研究表明存在BRCA1缺失或變異的患者應對破壞DNA化學結構的藥物(如烷化劑、鉑類、絲裂黴素)有效,而對作用於微管蛋白合成的藥物(如紫杉醇、長春鹼類)效果較差[46]。 部分三陰乳腺癌高表達EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin,p53,這類患者有望通過針對相關的靶向治療而獲益。目前國際上正在進行EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗,EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、埃羅替尼在三陰乳腺癌治療中的作用的研究。 最近Moyana[47]報導:在三陰乳腺癌腫瘤中普遍表達一種熱休克蛋白α結晶,且這一表型可作爲獨立的乳腺癌預後指標,對提示乳腺癌預後較差有重要的意義。熱休克蛋白α結晶在這類乳腺癌中的高表達同時也誘導了EGF及細胞失錨定生長,增加了腫瘤細胞轉移及侵襲,從而在構成上激活有絲分裂活性蛋白酶/ERK途徑。因此有絲分裂活性細胞外信號調節酶抑制劑可能成爲高表達熱休克蛋白α結晶的三陰乳腺癌的一種有效治療方法。 最近Pinilla等[48]的研究提示在一些散發及有遺傳病史的三陰乳腺癌中發現有CAV1表達。 ABI-007是一種新型非溶劑依賴型白蛋白納米粒,使用其製備的粒徑爲130 nm的紫杉醇納米制劑避免了毒性溶劑(如克列莫佛)的使用。該製劑是由內皮細胞表面白蛋白受體(gp60)和腫瘤細胞表達的一種白蛋白凝結蛋白將紫杉醇運送到腫瘤部位。Ⅰ期和II期臨牀試驗結果表明,ABI-007比聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇製劑有更高的治療指數和安全性,並且避免了使用皮質類固醇的預防性給藥。在Gradishar等[48]的三期臨牀試驗中,比較了ABI-007與聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇製劑在晚期轉移性乳腺癌患者治療中的表現。這一研究提示了ABI007具有更好的療效且安全性更好。雖然沒有在分子表型上作亞組分析不同類型乳腺癌對ABI007的療效。在從血循環中分離了ABI007後,作者發現ABI07在從血中遷徙至腫瘤組織中是通過2條路徑。其中一條是經血管基因誘導使血管內皮細胞聚集在腫瘤組織周圍,ABI007通過組織間滲漏到達腫瘤組織。第二條也可能是作用時間較長久的途徑是通過受體介導的脂質體ABI007轉細胞途徑。第二條途徑受CAV-1調控。如果高表達CAV-1的乳腺癌(常爲三陰乳腺癌)可以接受ABI007的話,那ABI007不失爲一種療效好且安全性高的治療方法。其他的藥物也正在被開發研究應用於三陰乳腺癌,如ixabepilone,一種epothilone,被證實與卡培他濱聯合應用於對蒽環類及紫杉類耐藥的晚期乳腺癌及三陰乳腺癌較單用卡培他濱療效好(三陰乳腺癌患者的ORR率分別爲27%vs 9%,中位有效生存期爲4.1月vs 2.1月)。 Carey等[50]認爲既然三陰乳腺癌的增殖依賴EGFR/HER1,cetuximab 聯合carboplatin可能對三陰乳腺癌效果更好,TBCRC 001試驗共有102例轉移性三陰乳腺癌入組,中位年齡51歲,白種人佔63%,非洲裔美國人佔26%,西班牙裔佔5%,其他3%。絕經後75%,內臟轉移68%,既往用過蒽環類83%,紫杉類64%。一線治療46%,二、三線治療54%。CTC>5佔74%,EGFR+44%。將102例轉移性三陰乳腺癌分2組,C組(31例)單用cetuximab,C+P組(71例)cetuximab 聯合carboplatin,結果:C組,PR 6% ,SD 4%,C+P組: RR 18%,SD 9%.一線治療RR14%,二線治療RR 31%,三線治療RR 17%,似乎療效不受既往化療影響,三陰乳腺癌的中位PFS僅2個月,提示預後兇險。 9個病人在治療前後活檢,其中2例EGFR 通路的基因表達減弱(1PR,1SD),5例基因表達不變或增高(1SD,4 PD)。基底細胞樣乳腺癌與BRCA1丟失有關,對DNA損傷製劑敏感。 總之,三陰乳腺癌似乎對常規的輔助化療療效欠佳,而新的治療方案有待提出及獲得共識。對三陰乳腺癌病理學及分子學特點的更多的認識有助於爲這一類患者尋求有效的治療措施提供幫助。目前許多學者正從DNA、RNA、蛋白質和代謝等多層面進行研究。如:TBCRC TRIAL 001:Cetuximab vs Carboplatin/ Cetuximab(RR%:6% vs 18%)、US Oncology:Irinotecan/ Carboplatin vs Irinotecan/ Carboplatin+Cetuximab (RR%:30% vs 49%),還有ECOG2100:紫杉醇vs紫杉醇+Bevacizumab(PFS:6.1月vs 11.4月)、Capecitabine vs Ixabepilone + Capecitabine (RR%:9% vs 27%,PFS:2.1月 vs 4.1月、AC/ Ixabepilone vs AC/T、FEC/D vs FEC/ Ixabepilone等等研究。當然,三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶目標如 ①DNA:DNA畸變如BRCA1突變,隨後的DNA修復障礙。治療上用導致 DNA 雙鏈斷裂的藥物:鉑類、拓釙異構酶I和II抑制劑。②PARP1:DNA單鏈斷裂修復的關鍵酶,對BRCA1突變者,治療上用PARP1抑制劑,使BRCA1失去功能。③EGFR:過度表達者(50-70%),用cetuximab,erlotinib。④C-kit: 過度表達者(31%),用lmatinib。⑤Src: 酪氨酸激酶,過度表達者對dasatinib敏感。⑥其他:雄激素受體(Bicalutamide)、PTEN(mTOR抑制劑)、TGF-β(TGF-β詰抗劑)、TRAIL(TRAIL受體激動劑)。目前熱點研究的化療藥物有:①烷化劑:DNA交叉鏈接導致DNA雙鏈斷裂。②鉑類:順鉑、卡鉑、奧沙利鉑。③拓釙異構酶I抑制劑:VP16、伊力替康、拓釙替康、米託蒽醌。④拓釙異構酶I抑制劑:VP16、伊力替康、拓釙替康、米託蒽醌。⑤拓釙異構酶II抑制劑:阿黴素、表阿黴素。⑥博來黴素:直接破壞DNA導致DNA雙鏈斷裂。⑦新葯:ABT-888、AZD2281、BSI-201。
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