甲狀腺功能對母親和兒童的影響 Nat Rev

摘要：
妊娠與甲狀腺功能的複雜關係，及其對母親和小孩的臨牀影響，在 2011 年是研究者繼續關注的熱點之一。關於此方面的研究，在 3 個重要的方面取得了重大進展：1. 母親甲狀腺功能對胎兒甲狀腺素水平的影響持續多久；2. 甲狀腺自身免疫是否會對妊娠結局產生影響；3. 產後甲狀腺炎發生之後，出現永久性甲狀腺功能減退的患病率是多少。
正文：
自懷孕 12 周後，胎兒甲狀腺開始發育。而在懷孕期的整個前半段，母親甲狀腺素經胎盤傳遞對胎兒的正常發育至關重要。如果向胎兒供應甲狀腺素不足，是否會對其他胎兒發育過程產生影響還不清楚，但肯定可導致神經系統發育損害。患先天性甲狀腺功能減退的嬰兒於出生後迅速應用左甲狀腺素治療可獲得基本正常的結局，說明母親甲狀腺素在妊娠的後半段同樣也會對胎兒產生影響。
在一項發表於 2011 年、涉及 886 名來自荷蘭的女性的前瞻性調查裏，那些曾經在一次或多次懷孕過程中出現 TSH 水平高於正常（超過 97.5 位百分位數）的母親所生下的嬰兒，在進行先天性甲狀腺功能減退常規篩檢時，發現其 T4 水平比 TSH 水平維持在 97.5 位百分位數以下的母親所生嬰兒的 T4 水平低。與前期發現母親和嬰兒甲狀腺功能之間沒有關聯的研究相比，此研究結果的不同之處可能與 2011 年的這項研究應用了懷孕期間專用的 TSH 正常範圍有關。
雖然那些 TSH 水平高於正常的女性體內遊離 T4 水平正常，但 TSH 水平可能反映了垂體 - 甲狀腺軸的失調，而這可導致可經胎盤傳遞的 T4 減少。另外，胎盤脫碘酶活性增加也可能與可供胎兒利用的 T4 水平下降有關。本項研究和前期研究都發現低孕齡與嬰兒低甲狀腺素水平有關，這使母親甲狀腺功能對妊娠結局的影響不僅僅只是在妊娠第一階段存在影響，而是貫穿整個妊娠期這一假說成立的可能性更大。在將來的研究裏，爲了驗證這一假說，需要對母親甲狀腺功能進行詳細的檢測。
2011 年發表的一篇相關論文裏，於孕 28 周時對一些反映母親甲狀腺功能的指標進行了測量，並將其與 616 名英國孕婦分娩時臍帶內的這些指標進行了比較。研究顯示母親遊離 T4 和臍帶 T4 水平之間存在正相關，而母親 TSH 水平與臍帶 T4 水平之間存在負相關。Shields 和同事們的這項研究結果與荷蘭的一項研究結果一致，提示母親甲狀腺功能在整個妊娠期間對胎兒甲狀腺素水平都產生了明顯的影響。
Shields 等還檢測了甲狀腺素水平對反應胎兒發育的其他指標的影響。臍帶遊離 T4 水平與出生體重、身長、皮褶厚度都相關。這些結果，特別是將其與動物實驗研究結果相結合時，顯示胎兒甲狀腺素水平在調節胎兒生長方面起着重要作用。這裏面有一個發現未能得到合理解釋：就是母親體內遊離 T4 水平與出生體重呈負相關 -- 而事實上，母親體內遊離 T4 水平和臍帶內遊離 T4 水平是呈正相關的。
總體來說，以上 2 項研究強調了甲狀腺功能及其對胎兒生長及孕齡影響的重要臨牀意義方面，母親 - 胎兒連接具有複雜性。我們需要進行一些研究，在整個懷孕第三階段對母親甲狀腺功能進行詳細測量，並對胎盤脫碘酶活性也進行測量。考慮到 2011 年英國和其他 5 個國家飲食碘供應不足這一意外發現，碘攝入量不同可能是其中需要考慮的一個混雜因素。
很多研究顯示甲狀腺功能正常、甲狀腺過氧化酶（TPO）抗體陽性的孕婦，發生自發性流產或早產的危險更大。這可能涉及到兩個機制：第一，雖然其甲狀腺功能“正常”，但實際上這些女性有可能已經發生了甲狀腺功能的輕微損傷，而前文已經討論了母親甲狀腺功能對胎兒的影響，這在這些女性身上可能會存在。第二，甲狀腺自身免疫打破了耐受胎兒同種半異基因移植物的免疫平衡。
2011 年，一項涉及到 245 名 TPO 抗體陽性、TSH 水平 <2.5 mU/l 的女性的研究顯示，嚴重早產（<34 周）和出生時呼吸窘迫的發生比 TPO 抗體陰性的孕婦更普遍。但 TPO 抗體陽性與包括孕 34~37 周時早產在內的其他 12 項衡量不良結局的指標之間並未檢測到關聯。雖然進行了多重比較以調整一些因素，此研究應用統計分析方法仍爲單側檢驗而不是雙側檢驗。與呼吸窘迫的關聯是一個新發現，這一發現有可能是因爲統計學中的第一類錯誤所導致的假陽性。這項研究的重要特徵是所有的研究對象的 TSH 水平都低於正常，因此研究結果顯示自身免疫本身是導致這些不良結局的原因。以前的研究顯示 TPO 抗體陽性孕婦流產率增加，但這項研究裏，並未檢測到流產率增加。而且，雖然那些 TPO 抗體陽性的孕婦 TSH 水平低於 2.5 mU/l，其 TSH 水平卻高於對照組人羣。雖然這些研究結果清楚的顯示，對這些 TPO 抗體陽性、且 TSH 水平低於正常水平的女性需要進行一項孕期服用左甲狀腺素的試驗來進行深入研究，但這些不良妊娠結局的具體發病機制仍不清楚。
產後甲狀腺炎是一種常於產後第二年發生的甲狀腺炎，它是之前已經存在的自身免疫性甲狀腺炎暫時性惡化而形成的。它可能是由於妊娠期間出新的免疫調節改變在產後恢復至正常而出現的結果之一。產後甲狀腺炎患者出現甲狀腺功能短暫異常非常普遍。不過，有一點已經被證明超過 20 年，那就是 2~21% 的這類病人在分娩後一年會出現永久性甲狀腺功能減退，且這一數字隨着隨訪時間的延長還在增加。2011 年一項對意大利南部的 4394 名女性進行的調查發現，3.9% 的女性患有產後甲狀腺炎，其中 54% 在產後 1 年出現了甲狀腺功能減退。與其他一些研究相比，這項研究裏面報道的產後甲狀腺炎的患病率很低，其中一個可能有關的原因是，這項研究排除了再妊娠第一階段發現任何甲狀腺功能異常的孕婦。另外，意大利這項研究中的女性在產後僅僅進行了 2 次篩檢，因此可能有一些功能異常的病例被漏掉。相比之下，產後 1 年甲狀腺功能低下的患病率卻相當高。這一結果同樣也可能與研究設計有關 -- 如果產後甲狀腺炎症狀輕微的女性因限制性抽樣方法而被排除了，那這種排除就有可能會歪曲最終的患病率，因爲這些女性發展爲甲狀腺功能減退的可能性更小。關於這個方向，有一項相關的研究顯示產後尿碘水平低與長期甲狀腺功能減退有關，其原因可能是因爲低碘排泄反映了因更嚴重的甲狀腺炎而導致了甲狀腺碘含量排泄。總體來說，這些研究結果進一步證明，需要對所有患有產後甲狀腺炎的女性在產後 1 年及以後的每年進行仔細的臨牀評估。
綜上所述，2011 年共有 5 項研究顯示了母親甲狀腺功能在整個妊娠期都會對胎兒產生影響。母親或胎兒甲狀腺功能異常與不良妊娠結局數量增加有關。自身免疫本身、而不是其對母親甲狀腺功能的效應對妊娠產生的其他作用仍需要繼續探討。不過，關於母親產後自身免疫反應改變對母親甲狀腺 reserve 具有重要的臨牀意義這一點已經不存在任何爭議。
重要進展：
在整個妊娠期內，母親甲狀腺功能對胎兒甲狀腺素水平都會產生明顯影響。
胎兒甲狀腺素水平在調節胎兒生長中發揮重要作用，可通過出生體重、身長和皮褶厚度體現。
嚴重早產（<34 周）和呼吸窘迫可能與母親甲狀腺過氧化物酶抗體陽性有關。
在某些人羣中，產後甲狀腺炎後出現甲狀腺功能減退可能比預期更嚴重，且這一結局發生的危險與之前甲狀腺功能損害的嚴重程度有關。