【摘要】線粒體超氧化物產生過多是糖尿病周圍神經病變的重要發病機制。a-硫辛酸是一種強有力的抗氧化劑，可以清除自由基，螯合金屬離子，再生其他抗氧化劑，通過阻抑神經內氧化應激狀態，增加神經營養血管的血流量，加快神經傳導速度、增加神經Na ．K ．ATP酶活性等機制改善糖尿病周圍神經病變症狀。多項臨牀試驗證實，a．硫辛酸對於糖尿病周圍神經病變的治療安全、有效。
糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性併發症之一。關於DPN的發病機制有多種學說，糖尿病併發症的統一機制學說提出，線粒體超氧化物產生過多是導致包括DPN在內的糖尿病慢性併發症的共同機制¨J。因此，近年來抗氧化劑在DPN治療中的作用日益受到重視。a．硫辛酸(ALA)是一種強抗氧化劑，國外研究證實ALA可明顯改善DPN的臨牀症狀和神經傳導速度，爲DPN的治療提供了一條新途徑。
1 線粒體超氧化物產生過多與DPN
糖尿病併發症的統一機制學說提出，線粒體電子傳遞呼吸鏈超氧化物產生過多是高糖介導組織損傷的主要途徑激活的原因，這些途徑包括多元醇和己糖胺通路流量增加、晚期糖基化終末產物(AGEs)形成、蛋白激酶C激活和氧化還原敏感性前炎症轉錄因子核因子(NF)．
B激活等。其分子機制是高血糖時三羧酸循環代謝增加，產生過多的電子供體導致線粒體膜內外質子梯度增加，進而增加跨膜電位差，當超過一定閾值時，超氧化物產生顯著增加。線粒體超氧化物產生過多激活了聚ADP-核糖聚合酶(PARP)，繼而抑制了磷酸甘油醛脫氫酶(
H)的活性。GAPDH在糖酵解和有氧氧化過程中起關鍵作用，該酶受抑制後導致了中間產物的堆積，激活上述各條途徑，最終導致糖尿病併發症的發生。該學說爲糖尿病併發症的防治提供了新的靶點，如自由基清除劑和代謝信號通道阻斷劑。但傳統的抗氧化劑的臨牀療效並不令人滿意，因此需要尋找作用更強大的抗氧化劑，如ALA。
2 ALA 概述
2．1
分子結構ALA是硫辛酸(TA)的R．異構體。最初被歸爲水溶性維生素族，以後發現ALA的羧基可以和蛋白質分子中賴氨酸殘基上￡．氨基形成酰胺鍵，作爲丙酮酸脫氫酶和a．戊二酸脫氫酶——線粒體酶系複合物的輔助因子起作用。ALA在生物體內可以轉化爲還原型的二氫硫辛酸(DHLA)，二者都是強抗氧化劑。
2．2 生物學作用
2．2．1 清除自由基生物體內自由基包括以超氧陰離子(
02)爲代表的反應性氧簇(ROS)和以一氧化氮(NO)自由基(NO’)爲代表的反應性氮族兩大類，其中ROS最爲關鍵，參與了多種疾病的病理生理過程。但近來發現，NO超氧化形成的過氧化亞硝基(。OONO)可以引起血管內皮細胞和神經細胞的死亡，在DPN的發生、發展中起重要作用。ALA可以清除羥自由基(OH。)、過氧化氫(H202)、單線態氧(
O2)、一氧化氮自由基(NO。)、。OONO和次氯（HCLO)，雖然不能清除過氧化物自由基(ROO。)和超氧自由基(0
)，但ALA的還原態DHLA能清除O，之外的其他自由基。
2．2．2
螯合金屬離子金屬離子如鐵、銅等是體內外產生自由基的催化劑和脂質過氧化的啓動劑，能催化H2O2分解產生強毒性的羥自由基(OH。)，導致組織損傷。ALA和DHI,A能夠螯合這些金屬離子，降低OH’的形成。
2．2．3
再生其他抗氧化劑DI-ILA能還原、再生細胞內主要抗氧化劑，如谷胱甘肽(GSH)、維生素E、維生素c、輔酶Q等。ALA和DHIA的氧化還原激活了生物體內其他抗氧化劑的代謝循環，形成獨特的生物抗氧化劑再生循環網絡，維持機體正常的抗氧化劑水平。
3
ALA與DPN
糖尿病患者中長期高血糖造成微血管內皮病變，導致神經缺血、缺氧，引起氧化應激增強、自由基生成增多，引發一系列氧化反應，最終導致神經損傷。嚴格、穩定地控制血糖能夠減輕症狀，延緩DPN進程，但許多血糖控制較理想的糖尿病患者仍會發生DPN，因此單靠嚴格血糖控制並不能完全防止DPN發生。抗氧化劑如ALA可以預防或治療高血糖誘導的神經損傷，但AIA對DPN的治療作用不是來自降血糖本身，在用鏈脲佐菌素(sTZ)誘導的糖尿病大鼠中，ALA並不改善血糖水平。有研究表明，AIA可以明顯改善氧化應激增加和抗氧化防禦能力下降之間的不平衡，即使在血糖失控的糖尿病患者中也同樣發揮作用。
3．1 作用機制
3．1．1 抑制脂質過氧化 ALA可以增加神經內GSH水平，降低脂質過氧化_5
J。臨牀試驗表明，DPN患者口服AIA 60O mg／d持續70
d後，血清過氧化物水平明顯下降_6J。ALA還可以阻止葡萄糖誘導的糖
尿病大鼠的GSH過氧化物酶水平的下降。
3．1．2 增加神經營養血管的血流量
動物實驗表明，應用AIA可以增加神經營養血管的血流量。STZ誘導的病程8周的成年糖尿病大鼠神經內血流量下降了48．6％，AIA處理後可以使糖尿病大鼠神經內血流量改善78．7％
，且呈劑量依賴性。Coppey等_8
J的試驗表明，線粒體超氧化物產生增加可能是糖尿病大鼠坐骨神經神經外膜細動脈血管舒張反應性下降的原因，而ALA可以通過阻止神經外膜細動脈超氧化物的形成，恢復內皮依賴性的血管舒張功
能。
有研究表明，AIA可糾正高血糖引起的內皮衍生l生超極化因子和NO的異常，降低糖尿病對心臟一氧化氮合酶的表達和活性的影響，調節NO介導的內皮細胞依賴性血管舒張。
3．1．3
改善神經傳導速度實驗表明，STZ誘導的病程8周的成年糖尿病大鼠其坐骨神經、大隱靜脈感覺神經傳導速度較正常大鼠分別下降20．2％和13．9％
，而ALA處理後可以使坐骨神經傳導速度增快88．2％，大隱靜脈感覺神經傳導速度與正常大鼠相比無差異。Stevens等並未發現ALA對糖尿病大鼠的坐骨神經及尾神經神經傳導有作用，但其可使趾末端神經傳導速度明顯改善。
3．1．4 增加神經Na ．K ．ATP酶活性 Na ．K
．ATP酶催化ATP的水解，並與細胞膜上的Na
、K轉運有關，對於控制細胞的體積、營養攝人、流動性及神經肌肉的興奮一收縮功能等至關重要。DPN時周圍神經的Na ．K
．ATP酶活性下降。Stevens等J的實驗表明，糖尿病大鼠坐骨神經的Na ．K
一ATP酶的活性下降了34％，而AIA可以使糖尿病大鼠Na 一K ．ATP酶的活性增加32％
，幾乎達到正常大鼠的水平。但AIA對正常大鼠的Na 一K ．ATP酶活性沒有影響。AIA通過增加Na ．K
一ATP酶的活性，使得周圍神經能量消耗的主要通路恢復，這對於小神經纖維的神經傳導尤爲重要。
3．1．5
保護血管內皮功能AIA可以保護血管內皮細胞不受AGEs所誘導的氧化應激損傷，還可使細胞間黏附分子一1(ICAM一1)、血管細胞黏附分子一1(VCAM一1)的表達下調，減少內皮細胞因子和內皮素的表達，緩解內皮功能紊亂。
此外，AIA還可以通過營養作用糾正糖尿病大鼠神經肽類的缺陷，使神經肽Y、神經營養因子和P物質恢復正常並促進神經纖維再生。AGEs可以誘導細胞凋亡，使大鼠雪旺細胞生存能力下降，而ALA
3．2
臨牀應用ALA可以改善實驗動物的神經症狀。1980年德國的Sachse等首次將其用於人體研究，結果表明靜脈滴注硫辛酸可以改善DPN患者的臨牀症狀。1995年德國Zeigler等進行的AIA治療DPN(ALADIN)試驗表明，給DPN患者ALA
60O mg／d靜脈滴注共3周，可明顯緩解患者的麻木、疼痛、燒灼感等神經系統症狀。另外，有試驗表明ALA
6OOmg／d共3周靜脈滴注可明顯改善DPN患者對冷刺激之後的神經血管反射。1999年德國ALADINⅢ試驗表明，ALA 60O
mg／d共3周靜脈滴注後，繼續60Omg
3次／d口服6月，可使神經系統受損評分下降，但是治療組與對照組相比，神經系統症狀評分並未改善，這可能與76個試驗中心間變異較大有關。2003年俄國的症狀性糖尿病神經病變(SYDNEY)試驗表明，ALA
6OO mg／d靜滴3周，可明顯減輕糖尿病患者感覺性症狀(如麻木、疼痛等)，明顯加快其神經傳導速度_llu。Hahm等[12
3進行的臨牀實驗表明，口服AIA 60O
mg／d持續8周可以改善糖尿病末梢對稱性多發性神經病變，且是安全的。Ziegler等對ALADIN工、AIADINⅢ、SYDNEY及硫辛酸在神經病變中應用的神經系統功能改善評估(NATHAN
Ⅱ，尚未正式發表)等4個隨機、雙盲、安慰劑對照、平行的臨牀試驗共1 258名受試者進行薈萃分析，結果表明ALA 60O
mg／d共3周靜脈滴注可明顯改善DPN的臨牀症狀，增加神經反應性和傳導速度，且與安慰劑相比，不增加不良反應事件的發生率。最近有報道，聯合應用ALA和fidarestat(一種醛糖還原酶抑制劑)可以改善糖尿病大鼠的運動神經傳導速度和神經血流量，而且比單一應用ALA或6．darestat更有效。可能是聯合用藥使得二氫硫辛酸水平增加所致。
4 小結與展望
DPN是糖尿病致殘的重要原因，但該併發症在臨牀治療中非常棘手。目前DPN的治療包括應用醛糖還原酶抑制劑阻斷多元醇通路、用氨基胍抑制非酶糖化、用神經生長因子促進神經組織再生等，但往往因作用有限、副作用大或製備困難而難以在臨牀上推廣應用。糖尿病併發症統一機制學說提出線粒體電子傳遞呼吸鏈超氧化物產生過多導致上述途徑的激活，因此直接減少超氧化物的生成較分別抑制其下游途徑可能更有效。ALA是一種功能強大的
自由基清除劑，國外將ALA用於DPN的治療已取得了較好療效，這爲解決DPN這一臨牀難題提供了一條新的途徑。因此，ALA將在DPN的治療中有廣闊的應用前景。