得過乳癌的朋友可能都會被每次的腫瘤標誌不太明白，我個人也有時候會有疑問於是從網絡上找了資料與朋友們共享。
提示：爲什麼不同的人患同樣一種乳腺癌，其自然發展史、生物學行爲及對治療的反應和結果等會有所不同？隨着分子生物學與臨牀結合日趨緊密，腫瘤生物學指標爲人們揭開了其神祕的面紗。
傳統的腫瘤解剖分期（包括腫瘤大小、淋巴結轉移數目等）對於預測腫瘤復發轉移是臨牀上較成熟的風險評估指標。臨牀證實，組織病理學看起來一樣的乳腺癌，其自然發展史、生物學行爲及對治療的反應和預後等會有所不同。隨着分子生物學與臨牀結合日趨緊密，腫瘤生物學指標（包括ER、PR、HER-2、增殖指標等）爲人們揭開了其神祕的面紗，腫瘤生物學指標不僅能夠判斷腫瘤的預後，還能夠預測腫瘤對治療的反應，併爲腫瘤的個體化治療提供依據，其價值己經超過了解剖分期，是目前臨牀研究的方向與重點。今將有關乳腺癌生物標誌物的臨牀意義作一概述。
一．指導乳腺癌內分泌治療的標誌物
1．ER（雌激素受體）、PR (孕激素受體)：ER、PR的檢測實現了內分泌預見性的治療。乳腺癌一線內分泌治療ER、PR均陽性者有效率爲60%～70%。ER陽性PR陰性或ER陰性PR陽的乳腺癌患者有效率20%～30%；ER陰性病人有效率僅爲5%左右。說明ER、PR陽性的乳腺癌患者對內分泌治療尤爲顯著。
ER、PR不僅是一項很重要的乳腺癌內分泌治療的預先性標誌物，而且也是一項預示預後的標誌物。惡性程度較低的高分化乳腺癌組ER、PR陽性率明顯高於低分化癌組；淋巴結轉移組ER、PR陽性率低於無轉移組；ER、PR陰性者預後差。研究表明ER、PR均爲判斷乳腺癌患者預後較好的指標。
2．AR (雄激素受體)：AR檢測水平與孕酮類藥物有效率呈正相關，而與PR水平無關。乳腺癌中AR大多與ER、PR同時表達，只有少於10%的癌組織單獨表達AR。一般來說，若腫瘤表達AR，預後較好.研究表明原發性乳腺癌中AR的表達水平是預測腫瘤對甲孕酮治療反應的獨立指標。孕酮類藥物是通過AR而產生抑制腫瘤細胞生長的作用。AR水平不會因腫瘤轉移而下降，因而AR水平是選擇孕酮類藥物治療的有效指標。
3．PS2基因：又稱雌激素誘導基因。PS2蛋白是雌激素依賴細胞所分泌的一種由84個氨基酸組成的蛋白,分子量爲7KD，結構穩定。 PS2蛋白是乳腺雌激素調節系統成員之一。乳腺癌PS2陽性表達率爲43%～58%。許多研究證實PS2蛋白的陽性表達與月經狀態相關，絕經前的患者較絕經後的患者PS2陽性率高。這一現象被認爲是絕經前婦女的血循環中雌激素水平較高所引起。
PS2主要在小於2cm腫瘤和分化好的腫瘤（組織學爲Ⅰ、Ⅱ級）中表達。研究表明PS2蛋白表達陽性的乳腺癌，激素治療敏感性高。因PS2基因表達與ER、PR存在密切相關，即ER、PR(+)的乳腺癌，總的看來PS2也是陽性表達。ER、PR(-)而PS2很少呈陽性表達，僅約4%。選用內分泌治療還是選用化療，目前檢測PS2、ER和PR已成爲決定性手段。檢測PS2可以補充ER、PR的不足，ER、PR、PS2三者結合檢測可達到滿意的效果.
未停經患者的雌激素水平較高，能有效誘導PS2的表達。PS2表達可以反映腫瘤分化，PS2表達越高提示癌細胞分化越好，預後也好。在未停經的乳腺癌患者PS2的高表達與生存期呈正相關。原發癌PS2的低表達或缺如，生存期短。PS2、ER、PR陰性的乳腺癌預後差. 因此PS2的檢測可作爲乳腺癌抗雌激素治療、判斷預後的一項預測指標，尤其對未停經患者的內分泌治療有一定指導意義。
二．輔助乳腺癌診斷的標誌物
1．CA15-3抗原：CA15-3是一種類黏蛋白膜型糖蛋白，由腫瘤細胞分泌入血的一種乳腺癌相關抗原，但可能存在於多種腺癌內，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肝癌。CA15-3在健康人羣血清水平參考值爲30u/ml。一般認爲早期乳腺癌CA15-3診斷陽性率較低，但特異性優於癌胚抗原（CEA）。僅有個別報道早期無轉移乳腺癌病例CA15-3增高。據文獻報道乳腺癌術前檢測總陽性率爲27.5%～65.9%。60%～80%進展期乳腺癌患者的CA15-3血清水平高於30u/ml。低分化腺癌陽性率較高，存在惡性程度高而較敏感的趨勢。肝轉移特別是骨轉移血清CA15-3顯著升高，陽性率可達100%，如濃度>100u/ml幾乎可認爲一定有轉移。它可比臨牀及影像學診斷早48個月發現轉移、復發癌竈。其含量升高幅度越大則存在遠處轉移的可能性越大。因此，檢測血清CA15-3能較早地發現乳腺癌復發或轉移，對監測療效及預後判斷有一定的臨牀意義，是進展期乳腺癌的一個獨立預測指標。少數非惡性乳腺疾病患者CA15-3可升高，一般低於40u/ml，但臨牀應對CA15-3陽性的良性病變要高度重視。
2．癌胚抗原(CEA)：對乳腺不同類型病變組織CEA免疫組化檢測結果表明，正常導管上皮CEA均爲陰性，隨上皮增生和異型程度加重，CEA表達的強度和陽性率均逐漸遞增，至導管內癌達高峯。輕度增生僅偶見弱陽性表達，中度增生組有少量呈陽性表達，強陽性表達主要見於癌，偶見於重度增生組病變。重度增生組的CEA陽性率水平已接近於癌，對其中CEA呈強陽性表達的病變應視爲可疑早期乳腺癌的監測對象。
不典型增生在形態上雖不是癌，但從增殖活性角度看，它已由正常的細胞增殖過程中逸脫出來進入增殖亢進狀態。特別是重度不典型增生，根據細胞增殖活性，提示具有更大的癌變潛能的病變，這與上述CEA陽性表達是一致的。免疫組化檢測CEA有助於乳腺癌的早期診斷。
3．PRL（泌乳素）：近年來泌乳素與乳腺腫瘤關係的研究日益受到關注，臨牀和實驗研究已證明，約70%人乳腺癌組織中存在泌乳素受體。研究顯示：①乳腺癌泌乳素受體陽性率與腋淋巴結轉移呈正相關，腋淋巴結轉移3個以上時，泌乳素受體陽性率較無轉移者顯著增加。表明乳腺癌泌乳素受體陽性，預示腫瘤的侵襲轉移能力較強。②泌乳素受體陽性率與乳腺癌分化程度呈負相關，與腫瘤大小呈正相關。表明乳腺癌泌乳素受體陽性預示腫瘤生長、繁殖作用力強而迅速。③泌乳素受體陽性率與臨牀TNM（腫瘤、淋巴結、遠處轉移）分期有關，表現爲臨牀期別越高泌乳素受體陽性率越高。
約70%的乳腺癌組織含有免疫活性的PRL，並存在自/旁分泌環，乳腺癌細胞自身也能產生PRL誘導蛋白分泌PRL，PRL與其受體結合可促進乳腺癌細胞的生長、繁殖，加速其浸潤和轉移，促進乳腺癌的發展。有報道血清PRL含量增加，可刺激乳腺癌細胞內多種活性物增加，使其生長、代謝旺盛。高血清PRL水平與腫瘤惡化，產生耐藥性及生存期縮短有關，臨牀上使用PRL拮抗劑對治療晚期轉移性乳腺癌有效。相反低水平的血清PRL，對預防乳腺癌的發生具有保護作用。
研究表明，血清PRL增高者,患乳腺癌的危險性增加2倍多；患良性上皮增生者的危險性增加1.7倍；患良性纖維細胞增生者的危險性增加1倍。提示血清PRL含量增高是促進乳腺癌發展的重要因素。
4．BRCA1(腫瘤易感基因)：BRCA1是近年來發現的重要腫瘤抑制基因，對細胞週期起着負調控作用。野生型BRCA1可誘導凋亡並抑制雌激素依賴型轉錄通路，該通路與乳腺上皮細胞增生有關，BRCA1基因突變後抑制作用喪失可導致細胞惡性轉化和腫瘤的發生, 與乳腺癌、卵巢癌發生有密切關係,BRCA1基因突變者患癌風險遠高於普通羣體,且風險逐年增高。
BRCA1基因突變可造成乳腺癌和卵巢癌易感性增高，其遺傳性狀是以常染色體顯性遺傳方式遺傳給子女。大約有45%的家族性乳腺癌和90%的遺傳性乳腺癌檢測出BRCA1基因突變。BRCA1突變基因攜帶者至60歲時，乳腺癌累積發病率達54%，卵巢癌爲30%。在70歲以前有82%～87% 可能發生乳腺癌，有44%可能發生卵巢癌。檢測BRCA1基因對於乳腺癌、卵巢癌患病風險評估、發病監測、早期篩查、早期診斷與治療具有重要的臨牀意義。
美國密執安大學等研究報道，大約有60萬美國婦女具有易引起乳腺癌的遺傳缺陷，對200個家庭進行了BRCA-1基因缺損的篩選，研究表明如婦女帶有此種基因缺損者，其50歲以前患乳腺癌的可能性將爲59%，在65歲前患乳腺癌的可能性爲80%，而對一般婦女來說，這種可能性分別爲2% 和6%。如果病人血液或組織中含有BRCA－1基因突變，其子女也能查到BRCA－1基因突變，那麼她的子女就處於高危險的狀態。一個含有BRCA－1遺傳突變基因的人，一生中發生乳腺癌的機會大於80％，發病年齡比較早，同時伴有卵巢癌的機會較多。對具有此種基因缺損的人羣定期檢查，就可做到早發現和早期治療。
對乳腺癌高危患者的預防措施：(1)預防性乳腺切除是目前唯一可以確實降低乳腺癌發生風險的有效措施；(2)口服三苯氧胺可以減少高危患者近30%～40%的乳腺癌發生率，不僅可減少新的乳腺癌發病率，而且也可減少對側乳腺癌的發生；(3) 監護措施主要：每月1次乳腺自我檢查；每年1次臨牀與超聲波檢查；35歲前應每2年做一次乳腺X線照片或乳腺掃描，35歲以後應每年做一次這種檢查。相信人們將進入一個乳腺癌診斷和治療的新時代，將不是在疾病發生時而是在疾病未發生時尋求干預措施。
三．預示乳腺癌預後的標誌物
常規臨牀分期對乳腺癌的遠期判斷不理想，需要建立新的對臨牀有指導意義的方法，研究表明，反映腫瘤生物行爲的一些標誌物能更準確地判斷乳腺癌的預後。
1．P53抑癌基因：P53位於17號染色體 (17P3.1) ，是一種53KD的核內磷酸蛋白。在維持細胞的正常生長和分化中起着重要的調控作用。它的正常功能爲：(1)野生型P53(wtp53)對細胞的生長增殖起負調控作用；(2)具有類似“分子警察”的功能，當細胞DNA受損傷時，使細胞停止於G1/S期，以利於細胞修復損傷，若細胞損傷不能修復，則誘導細胞凋亡，從而防止有惡變傾向的細胞不再生存下去。
當P53基因受致癌因子的攻擊發生突變後,突變型P53基因不但喪失其正常功能，而且還有致癌作用。突變型P53蛋白促進細胞的增殖和轉化，導致腫瘤的發生和發展。研究認爲P53基因突變是乳腺癌進程中的早期事件，是乳腺癌發生和發展重要原因之一。
P53基因突變與多種腫瘤的發生有關，約50%的乳腺癌有p53突變。隨着腫瘤的進展，P53蛋白表達陽性率明顯升高，且腫瘤組織分化越差，P53陽性表達率越高，可能預示乳腺癌具有較強的侵襲力，並與淋巴結轉移有密切關係，P53高表達的乳腺癌可能具有較強的轉移力，提示預後不良，是判斷預後的一個重要的獨立指標。但也有報告與預後無顯著相關性，而是判斷乳腺良惡性病變的一個參考指標。
P53在中國婦女乳腺癌中的表達率平均爲45%(43%~47%)。分析結果表明，P53陽性者淋巴結結轉移和術後復發的概率顯著高於陰性者，而生存時間超過5年的概率顯著低於陰性者；P53陽性表達是預後差的危險因素，其轉移、復發及生存期低於5年的概率約爲陰性者的200%。因此，P53可以作爲判斷預後的可靠指標。
2．PCNA(增殖細胞核抗原)：增殖細胞核抗原和Ki67抗原 是近年來發展成熟的用於標記處於增殖狀態癌細胞的標誌物。PCNA是一種分子量36KD的細胞核內特異表達的核蛋白，是細胞週期所必需的物質，又稱週期蛋白，在細胞增殖調控上起着促進DNA合成的重要作用。是近年用以觀察細胞增殖活性、DNA複製的一個重要指標。從G1到M期均有表達，在S期達最高峯，M期爲低濃度表達。隨着癌組織學分級的增高，惡性程度越高，PCNA蛋白陽性率也越高，細胞核內出現棕黃色或棕褐色顆粒的染色強度也增強。研究結果表明PCNA高表達，則瘤細胞增生活躍，分化差，惡性度高，PCNA表達與臨牀分期，淋巴結轉移、腫瘤復發、遠處轉移呈正相關，與5年生存率呈負相關，是客觀反應細胞惡性程度和預測評估預後的一項有價值的指標，並對良惡性的判斷有應用價值。
3．Ki67抗原：腫瘤增殖Ki67表達範圍覆蓋除G0 期以外的各增殖週期細胞。研究結果提示PCNA 和Ki67 均可較好地用於檢測乳腺癌組織中的增殖細胞,二者基本可以互爲代替使用。由於Ki67 在G0 期以外各增殖週期均有表達，更具可用性。兩者具有一定的互補性。Ki-67在低分化腺癌組織中的表達較在中高分化腺癌組織的表達明顯升高，表明Ki67 染色陽性程度與組織學分級的相關性。表明Ki67表達與乳腺癌發生、發展有關,是一個不良預後因素，對乳腺癌的診斷治療及預後評價有重要的參考價值。
4．C-erbB-2（HER-2/neu）基因：它參與調控細胞的生長、增殖及分化，是公認的重要腫瘤表達標誌物之一。它的過量表達是多種癌症的表型，現廣泛用於乳腺癌，免疫組化檢測C-erbB-2在乳腺癌中陽性率各家報道不一爲15%～60%，有淋巴結轉移者陽性率高。
乳腺癌檢測C-erbB-2的臨牀意義有：
(1)判斷預後。HER-2/neu過量表達的水平影響着腫瘤的分化程度及惡性行爲，與腫瘤期別、擴散程度、淋巴結轉移數及預後有關，與臨牀分期呈顯著正相關.
(2)HER-2/neu表達與ER、PR水平呈負相關。HER-2/neu表達陽性病人無論ER、PR狀態如何，對內分泌治療反應均差。至少有部分ER、PR陽性乳腺癌病人對內分泌治療不敏感。
(3)指導化療。研究表明，HER-2/neu是目前少數幾個已在臨牀應用的化療療效生物學預測指標之一，許多研究發現HER-2高表達的乳腺癌患者對蒽環類藥物較敏感。因此，對C-erbB-2高表達及高危乳腺癌患者不宜選用環磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶化療方案，而選用環磷酰胺、阿黴素、氟尿嘧啶方案作爲一線化療。
(4)爲臨牀應用赫賽汀靶向基因治療乳腺癌提供依據。赫賽汀單克隆抗體的臨牀應用顯然給乳腺癌的診斷、治療和預後帶來了全新的認識，這是繼ER、PR基礎上的內分泌治療後又是一個新的里程碑。
5．Cath-D (組織蛋白酶Ｄ):是一種雌激素調節的溶酶體蛋白酶，在酸性條件下可降解細胞基質，並介導雌激素對腫瘤生長和侵襲的作用，在乳腺癌的發生、浸潤和轉移中發揮重要作用。是乳腺癌淋巴結轉移和預後差的一項重要指標，提示預後不良的生物學特性。研究表明C-erbB-2及Cath-D二項標誌物是淋巴結陰性乳腺癌病人的獨立預後指標，可利用其選擇高危病人進行輔助治療.
6．P27抑癌基因：人P27基因定位於12P13，它的表達產物P27蛋白能通過抑制細胞週期素依賴性的蛋白激酶而抑制細胞週期，從而阻止腫瘤的形成。P27在乳腺癌中的表達主要定位於癌細胞的胞漿，只有少數胞核着色。經統計學分析發現P27低表達與臨牀分期晚、淋巴結轉移、局部復發、遠處轉移顯著相關，無論是在全部病人中還在淋巴結亞組病人中P27低表達都與生存期短、預後差顯著相關，P27高表達則相反，是乳腺癌的一個獨立的預後標誌物。
7．P21抑癌基因：是一種細胞週期負調節因子，主要功能是抑制細胞的惡性增殖。P21蛋白定位於乳腺腫瘤細胞核中，呈棕黃色顆粒。其陽性表達與患者年齡、腫瘤大小無關，而與組織學分級、ER狀態有關；在高分化組P21陽性表達率明顯高於中、低分化組，表明P21與乳腺癌細胞的分化過程有關，在乳腺癌細胞生長中起負調節作用，P21表達減弱可導致細胞增殖失去有效監控及腫瘤細胞惡性程度的增加。它有助於判斷腋淋巴結陰性乳腺癌的預後，指導輔助治療。
8．轉移抑癌基因nm23：是一種轉移抑癌基因，研究發現在人類基因組中存在兩個nm23基因，分別用nm23-H1和nm23-H2來代表。其中nm23-H1與癌細胞轉移更密切。在乳腺癌中nm23表達率約50%～88.5%。nm23表達程度與淋巴結轉移、腫瘤分化程度呈負相關，且有非常顯著性意義，與組織學分級、ER、PR有密切相關性，顯示組織學分化比較好、無淋巴結轉移、ER、PR陽性者其陽性表達率較高。其表達程度與生存率呈正相關，即nm23基因高水平表達，能抑制乳腺癌細胞的轉移，從而影響乳腺癌的預後。文獻報道nm23與Cath-D、EGFR相反，這3個指標均爲腫瘤轉移相關因子，可望成爲預測乳腺癌及淋巴結陰性乳腺癌轉移的重要指標。檢測nm23有助於篩選出具有高度復發及轉移危險的患者，從而指導臨牀治療。
癌變是一種多因素、多階段及多基因參與的複雜過程。隨着分子生物學、免疫組化及人體免疫學研究的進展，腫瘤標誌物將進一步爲臨牀提供一種診治癌症與判斷預後有價值的參數。對乳腺癌標誌物的深入研究，對識別高危者有重要意義。