（這篇文章是“首都醫學發展基金”資助的“深腦磁刺激療法抗應激治療老年癡呆症”課題組完成的綜述初稿，尚未發表，故不得以任何形式轉載。）
我國正在快速步入老齡化社會，2015年勞動人口將開始下降，直到2039年，老齡人口將達到高峯。截至2005年，全國患老年癡呆症患者超過600萬，給家庭及社會帶來了巨大的負擔，而預防和治療手段還非常有限。
本文的目的在於探討磁刺激這種無創的新技術在老年癡呆症的預防與治療中的運用前景。
一、關於老年癡呆症
老年癡呆症，是以老年人認知功能受損爲典型特徵的一組疾病，主要有阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆，其中，AD是神經退行性疾病，病程緩慢遷延，逐漸加重。患者大都同時伴有睡眠障礙和情緒情感障礙，重度患者伴有人格障礙和精神病性症狀，這些精神和行爲症狀（BPSD)是患者住院治療的主因。
目前世界上還沒有可治癒老年癡呆症的醫療手段，臨牀上以控制症狀，延緩病程，改善生活自理能力、提高生存質量作爲目標。代表性的藥物有膽鹼酯酶抑制劑和非競爭性NMDA受體拮抗劑，後者僅在中度和重度患者中有效[1，2]。老年癡呆症的發病機理，可能與神經細胞鈣超載引起的神經毒性導致神經元凋亡有關，因此，NMDA受體拮抗劑可以用來阻斷鈣內流，避免神經毒性，延緩病情發展。但是，NMDA受體拮抗劑對輕度AD患者並無療效[3]，說明鈣超載和神經毒性這種假說還有值得商榷的地方。心理應激作爲癡呆發病的高危因素[4]，通過分泌腎上腺皮質激素破壞海馬神經可塑性，誘導神經細胞凋亡，成爲發病機理的重要環節。
二、關於磁刺激
磁刺激，是應用電磁感應原理，由通電線圈產生時變磁場無創地作用於生物體，感生出的電場影響生物組織的內環境和電特性，從而引發生物醫學效應，可以應用於臨牀的檢查、診斷和治療。應用於腦部,就成了經顱磁刺激（TMS）。目前流行的經顱磁刺激技術是1985年英國人Barker發明的[5]，高強度磁場聚焦到皮層局部，直接誘發神經動作電位發放，臨牀上多用於檢測。
磁刺激應用於神經精神疾病的臨牀治療，迄今已有大量研究報道。因其作用部位、強度、頻率等參數多樣性和個體化差異，導致療效不確切，直到2008年10月纔有產品第一次獲得美國FDA批准用於藥物抵抗型抑鬱症的治療。迄今爲止的臨牀研究數據表明，對大腦左前額葉的高頻節律性磁刺激，或者對右側額葉的低頻（1HZ及以下）刺激對抑鬱症有效，而普遍的觀點認爲抑鬱症患者的左前額葉功能低下。高頻磁刺激提高神經興奮性，機理上可能與高頻電脈衝誘導神經突觸傳遞的長時程增強（LTP）是一致的。傳統TMS的問題在於無法有效作用到大腦深部，且由於線圈發熱的原因，無法實現很高的頻率。近來，有以色列的公司開發出深部經顱磁刺激儀器（DTMS），可以有效作用到大腦深部功能核團，但是仍然無法實現很高的頻率。國內有公司開發出深腦磁刺激治療儀（DMT)，對大腦全域施加均勻弱強度高頻節律性磁刺激，正在進行多領域的臨牀研究。
應激、認知損傷與精神行爲症狀，是老年癡呆症發生發展中的重要臨牀要素。磁刺激調整神經可塑性、促釋放腦源性神經營養因子BDNF、促神經發生、提高記憶能力、抗應激，改善睡眠質量、緩解焦慮抑鬱等負性情緒，有望在老年癡呆症的預防和治療中發揮重要作用。
三、磁刺激調整神經可塑性、改善認知、抗應激。
突觸可塑性是神經可塑性的基礎，表現爲神經信號傳遞的長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）。神經可塑性被認爲是學習記憶的神經機制，包含不同的層次：由神經遞質含量及受體密度決定的功能可塑性、由突觸數目增減決定的結構可塑性、由神經細胞發生與細胞凋亡相互競爭決定的系統和網絡可塑性。在動物實驗中發現，應激直接影響神經可塑性：破壞海馬的LTP[6]、易化海馬LTD[7]、易化杏仁核LTP[8]。
磁刺激影響神經可塑性，依賴於不同的參數，高頻簇狀發放的節律性磁刺激、特別是theta節律（theta burst stimulation, TBS）、具有特別的意義。人體證據來源於運動誘發電位（MEP）的檢測：Huang等發現，每10秒中施加2秒TBS的間歇磁刺激方案iTBS，能夠顯著提升MEP，且維持很長時間；長時間連續刺激（cTBS)則引起LTD樣電位，說明磁刺激調整神經可塑性具有參數依賴性[9]。這種LTP和LTD樣誘發電位，被NMDA受體拮抗劑美金剛阻斷[10]。
神經可塑性受到腦源性神經營養因子BDNF的調控[11]，不僅與抑鬱症發病有關[12]，在衰老和AD發病中也有着重要影響[13]。最近的研究認爲，AD與抑鬱症有着許多共同的神經生物學機制，例如應激、HPA軸活性增強、BDNF信號相關神經可塑性損傷等，因此，AD與抑鬱症可以共享神經可塑性治療靶點[14]。雖然有許多藥物研發指向提高腦內BDNF含量，但是，因爲血腦屏障的存在，外源性直接給予BDNF並不能夠實現目標。臨牀研究顯示，磁刺激治療抑鬱症有效應答者伴隨BDNF升高[15]。因此，磁刺激有望以神經可塑性爲靶點預防和治療老年癡呆症。
從網絡和系統可塑性層面看，成年動物大腦仍然有神經元新生，磁刺激可以促進這種神經元新生[16]。
學習記憶是認知功能的主要方面，輕度認知障礙及老年癡呆症患者首診主訴以記憶力衰退最爲明顯。Boyd LA等研究了健康人接受磁刺激後的學習記憶能力，結果發現，在軌跡跟蹤實驗中，磁刺激提高了受試者通過電腦手柄跟蹤屏幕上重複移動軌跡的成績[17]。語言理解能力也是認知能力的重要方面，Cotelli M等研究了磁刺激對AD患者語言理解能力的影響：AD患者在接受磁刺激2周後，與對照組相比有顯著改善，而且這種改善效果是長效的，在磁刺激停止後的8周仍有保留[18]。
在中科院昆明動物研究所進行的動物實驗表明，大鼠限制性應激同時施以均勻弱強度高頻節律性磁刺激，避免了海馬LTP的破壞（數據尚未發表），表明這種磁刺激參數，確有抗應激、調整神經可塑性的作用，有望改善老年癡呆症患者的認知能力。
四、磁刺激對癡呆患者精神行爲症狀的影響。
老年癡呆患者大都伴有睡眠障礙、情緒情感障礙乃至幻覺、妄想等精神病性症狀，稱爲精神和行爲症狀（BPSD），是患者住院治療的主因，同時也給照顧者增加了更多的精神負擔，加大了照顧難度，導致患者配偶作爲照顧者最終更多地患上老年癡呆症，比率高出6倍[19]。
睡眠障礙可在多年後誘發帕金森病或老年癡呆症，這個過程短則15年，長則半個世紀[20]。AD發病是從輕度認知障礙（MCI）開始的，而自我報告睡眠質量差的健康老年人，其認知功能也受損[21]。
睡眠中的磁刺激可以誘發睡眠慢波腦電發放[22]，而清醒時的5HZ磁刺激誘發局部的睡眠慢波（SWA），亦能在隨後的睡眠中局部提升SWA，而這種SWA意味着突觸可塑性增強以及對睡眠的需求，往往發生在學習後，意味着記憶的鞏固，SWA增強的睡眠後，執行任務的成績提高，和睡眠中的SWA提高正相關[23]。
快眼動睡眠（REM)潛伏期縮短是抑鬱症患者常見的症狀，磁刺激延長了這一潛伏期[24]；帕金森病患者的睡眠障礙也很常見，頂葉磁刺激提高了睡眠效率，減少了睡眠中斷[25]。睡眠腦電研究顯示，MCI和AD患者的睡眠障礙也體現爲睡眠效率低下[26]。
磁刺激在抗抑鬱、抗焦慮領域的臨牀應用已經有非常多的報道了。隨着更多有效參數的發現，療效也在不斷提高。
五、小結：
適當參數的磁刺激能夠抗應激，調整神經可塑性，有望改善老年癡呆症患者在認知方面的核心症狀，並有助於緩解精神行爲症狀，提高患者的生活質量，減少照顧着的負擔。由於現有磁刺激技術的侷限和老年癡呆疾病的特徵，磁刺激用於老年癡呆症預防和治療的研究報道還很有限，期待更加安全易用、並可以系統化調整全腦域神經可塑性的新型磁刺激技術出現。可達深腦的弱強度高頻節律性磁刺激技術有望擔當重任：功能性核磁共振的梯度磁場是作用到大腦全域的極弱強度高頻線性梯度磁場，通常是以1000hz高頻0.5HZ節律簇狀發放。研究發現，這種弱到只有普通TMS磁刺激強度幾千分之一的磁場即足以長時程影響大腦的能量代謝[27]，而且，具有抗抑鬱作用[28-29]。對新型磁刺激技術的研究和大樣本臨牀試驗，將有助於總結多種磁刺激參數在預防和治療輕度認知障礙、老年癡呆症中的臨牀規範，提早干預，在中國進入老齡化社會的關鍵時期提供更多的醫療選擇。
（博主注：目前爲止進行的小規模臨牀研究初步結果表明。DMT技術對老年癡呆症患者的認知損傷、精神和行爲症狀，對照顧者的焦慮情緒，都有良好的改善。）