每月一病-男性性腺功能減退症

性腺功能減退是一類常見的內分泌疾病，但臨牀醫生對本病的認識存在很多欠缺，尤其是對本病的診斷思路和治療原則還有很多誤區。一、概述男性性腺功能減退症（male hypogonadism）是指男性患者血循環中睾酮濃度下降所致的低雄激素狀態，常伴男性不育症。由於睾丸疾病所致的男性性腺功能異常稱爲原發性性腺功能減退症；由於下丘腦或垂體疾病引起者則稱之爲繼發性性腺功能減退。對本病的診斷，主要依據詳細的病史詢問、某些特定的症狀和體徵，再結合實驗室及相關檢查而確定。多種睾酮製劑，治療男性性腺功能低下常能取得滿意療效，但要治療精子生成不足或無精子，只有繼發性性腺功能減退症纔有可能性。（一）雄激素低下在不同年齡所致影響（表1）表1 不同年齡睾酮不足影響
年齡
睾酮不足的影響宮內第一個3個月
外生殖器不完全男性化Wolffian管和以後的內生殖器發育不完全宮內第三個3個月
小陰莖青春期前
青春期成熟不完全青春期後
力量、情緒和性慾下降血紅蛋白和紅細胞壓積下降肌肉體積、力量和骨密度下降
（二）常見及少見疾病所致男性性腺功能減退（表2）表2 男性性腺功能減退症病因分類
繼發性（低促性腺激素性）性腺功能減退 特發性或先天性 孤立性GnRH不足（Kallmann綜合徵、IHH） 伴其他異常（Prader-Willi綜合徵、Laurence-Moon-Biedle徵） 部分性GnRH不足（有生育力的類宦官綜合徵） 垂體發育不全 獲得性 創傷、手術後、放療後 良性腫瘤和囊腫（垂體腺瘤、顱咽管瘤、無性細胞瘤、Rathke窩囊腫） 惡性腫瘤（從肺、乳房和其他部位轉移來的惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤） 營養不良和全身性疾病（飢餓、神經性厭食、腎功能衰竭、肝功能衰竭） 感染和浸潤性疾病（結核病、血色病、結節病、組織胞質菌病） 自身免疫性垂體炎 外源性激素和藥物原發性（高促性腺激素性）性腺功能減退 先天性或染色體異常 Klinefelter綜合徵 46,XX男性 Noonan和Turner綜合徵 睾酮合成酶缺陷肌強直營養不良 獲得性 睾丸炎（如流腮） X線照射 中毒性（酒精、殺真菌劑、殺蟲劑、重金屬、棉籽油） 藥物性（酮康唑、環磷酰胺、氟他胺、環丙孕酮） 自身免疫性損害 雄激素作用缺陷雄激素抵抗綜合徵（睾丸女性化）5-還原酶缺乏症
二、診斷思路（一）臨牀特點男性性腺功能減退症的各個疾病，有其臨牀特徵性改變，這對診斷和鑑別診斷很有幫助。1．Kallmann綜合徵和IHH：特發性低促性腺激素性性腺功能低下症，最早由Kallmann於1944年報告9例家族性男子性功能低下，伴有嗅覺喪失或減退，被命名爲Kallmann綜合徵。本病的臨牀表現形式，可以呈典型的Kallmann綜合徵；可以無嗅覺障礙的特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH）；同時伴有面部中線缺陷或肢體畸形，如脣裂、齶裂、短掌骨、聽力喪失、色盲、眼球運動障礙、一側腎發育不全等。本病的流行病學很難確定，估計約1/10000（男性1/7500，女性1/50000），男女之比爲4:1。Kallmann綜合徵爲先天性遺傳性疾病，發病機制爲下丘腦喪失合成、分泌GnRH（LHRH）能力，通過常染色體顯性、常染色體隱性、X－連鎖3種遺傳方式。臨牀表現與發病年齡、GnRH缺乏嚴重程度有關，可以呈三種表現。（1）先天性GnRH不足: 早至胚胎期和新生兒期，表現睾丸下降不全（隱睾症）、外生殖器發育不良（小陰莖），促性腺激素和性激素均低下。典型表現爲 ①家族性或散發性發病；②身材正常或高於同齡男性；③體型呈去睾狀態（類宦官體型）：無鬍鬚、喉結，肢距超過身高，下半身超過上半身；④骨齡延遲；⑤睾丸小而軟（或硬），睾丸長徑2.5cm，陰莖短小；⑥有正常的腎上腺皮質機能初現， ⑦嗅覺喪失或減退（Kallmann綜合徵）；⑧可以伴有中線缺陷（如脣裂、齶裂等）。（2）成人發病的GnRH不足: 患者青春期發育正常，因而身材、睾丸和外生殖器均正常，但到成年後出現性慾下降、生育力低下、性激素和促性腺激素測定符合IHH，下丘腦-垂體區域無器質性病變證據，僅表現爲孤立性GnRH脈衝式分泌消失。（3）部分性GnRH不足: 1950年Pasqualin和Bur描述1例去睾體型、缺乏第二性徵的男性，但睾丸大小正常，精子計數也正常，稱之爲有生育能力的去睾狀態。這是一種GnRH部分不足，類似於青春中期，提示患者血清睾酮濃度足以支持精子生成和睾丸生長，但尚不足以達到全身男性化需要。有生育能力的去睾狀態與成人發現的IHH區別在於它有精子生成，單用睾酮或hCG治療可獲得生育能力。2．伴有其他異常的相關綜合徵（Prader-Willi綜合徵、Lanrence Moon-Biedle綜合徵）（1）Prader-Willi綜合徵: 在胎兒和嬰兒期肌張力低下，身材矮小，不耐受飢餓，中心型肥胖。面部特徵是杏仁眼，小手小腳，智力遲鈍，情緒不穩定。女性患者月經來潮遲，男性則小陰莖和隱睾，青春期延遲等。（2）Laurence-Moon和Barder-Biedle綜合徵: Laurence-Moon綜合徵特徵是性發育延遲、色素性視網膜炎、痙攣性癱瘓；Barder-Biedle綜合徵特徵有發育延遲、色素性視網膜炎、多指畸形和肥胖。兩者在低促性腺激素性性腺功能低下和原發性性腺功能低下相關患者中均有報告。3．顱咽管瘤 這是起源於顱咽管殘餘上皮細胞的先天性腫瘤，在鞍區腫瘤中約佔30%，是青少年和兒童中常見顱內腫瘤，大多數病變位於鞍上或鞍內同時侵犯。臨牀表現有多飲、多尿、肥胖、生長遲延、生殖器不發育等垂體後葉和前葉功能障礙症狀。影像學檢查提示蝶鞍形態改變，伴鞍內或鞍上鈣化斑，不論有無視野缺損，顱咽管瘤診斷基本成立。4．神經性厭食和神經性厭食-貪食綜合徵 神經性厭食（anorexia nervosa）是一種精神內分泌疾病，因體型或其他感覺缺陷的心理導致嚴格控制飲食甚至頑固拒食，出現極度營養不良、青春期發育停滯、女性閉經，男性第二特徵不發育，促性腺激素和性激素均下降。本病多見於女性，男女發病約1：20。另一種情況是患者首先是厭食症，繼之爲瘋狂進食，進食後到廁所作人爲性惡心和嘔吐，或者患者自我催吐、濫用瀉藥或利尿劑，同樣可以造成患者營養不良，可稱之爲厭食-貪食綜合徵。對這類疾病的診斷，首先要排除下丘腦-垂體區域器質性疾病，同時結合患者常有行爲和心理異常，如追求苗條，存在飲食偏見，個性孤僻，甚至有自殺企圖。對這類患者，要進行心理疏道，鼓勵合理飲食，關心愛護。5．Klinefelter綜合徵（KS） 這是1942年Klinefelter首先描述由於男性多餘X染色體所致綜合徵，多數患者是47，XXY核型，還有47，XXY/46，XY（嵌合型）、48，XXYY、48，XXXY等，這是最常見的性染色體異常疾病。估計男嬰中本病的發生率爲1/400~1/1000。本病的典型表現爲身材高而呈類無睾（類宦官）體型，性腺功能低下，可伴有學習和行爲異常，智能正常或稍低。睾丸小而硬（或軟），長徑3.5cm，有時爲隱睾症。睾丸曲細精管透明樣變性，Leydig細胞也有不同程度的功能損害。青春發動期血清睾酮一般在正常低界，抑制素B常降低，但睾丸不能進一步發育。男子乳房發育是由於雌激素/雄激素比例上升所致，發生率可高達85%，青春期後血清促性腺激素升高是懷疑存在KS的重要線索。成年期不育症，無精子和性腺功能低下。本病的基本特徵 ①睾丸小（容積4ml）而硬（或軟）；② 不同程度的性成熟障礙；③無精子（偶爾47,XXY/46,XY嵌合型可有少量精子）；④男子乳房發育；⑤促性腺激素（尤其是FSH）升高，T濃度下降；⑥睾丸曲細精管玻璃樣變性。⑦性染色體異常。6．46,XX男性 又稱性逆轉綜合徵，它的出現率大約20000到30000例男性中有1例46,XX男性。本病的臨牀表現類似於Klinefelter綜合徵：睾丸小而硬（或軟），睾丸容積2ml，陰莖陰囊小，可伴有尿道下裂，常有男子乳腺發育，缺乏女性內生殖器官，血漿睾酮濃度低於正常，雌二醇和促性腺激素濃度升高。本病與KS的不同之處在於患者平均身高低於正常，精神不全發生率不增高。本病產生機制可能 ①46,XX 男性伴SRY基因；②46,XX 男性沒有SRY基因；③46,XX/XY嵌合。他們中多數患者Y短臂染色體SRY基因轉移到兩個X染色體上的一個，提示X-Y配對相互交換。本病的治療類似KS。7．Noonan綜合徵（假性Turner綜合徵，Ullrich綜合徵） Noonan綜合徵有類似Turner綜合徵的表現：頸蹼、向下歪斜眼裂、低耳、身材矮小、淋巴性水腫等表現，因而稱之假性Turner綜合徵。但本徵尚有特有表現：三角形面容、漏斗胸、右側心臟病（肺動脈狹窄、房間隔缺損）、肥厚性心臟病、發育延遲。本徵的染色體與外生殖器外現一致，男性可有隱睾、睾丸發育不良、生精功能不全、青春期延遲、雄激素不足等，但仍有50%的患者可以有正常的睾丸功能。女性Noonan綜合徵可以有青春期延遲，但最終還有女性第二性徵出現，可有正常的卵巢功能。本徵發病可呈散發性，也有家族性聚集現象，可能是常染色體顯性遺傳，定位於12號常染色體長臂（12q22-qter）突變所致。8．雄激素抵抗綜合徵（雄激素不敏感綜合徵、睾丸女性化） 這是核型爲46,XY的有睾丸的男性，但外觀呈女性，發生率在活性男性中估計1：20000。出生和兒童時呈女性，到青春期有女性第二性徵發育，包括有明顯的乳房發育。女性體型和習慣，但呈原發性閉經，陰毛和腋毛稀疏或缺如。患者身材較高，高於平均女性，睾丸定位於陰脣、腹股溝或腹部，缺乏Wolffian管衍生物，陰蒂正常或小，陰道呈盲袋，無Mullerian管衍生物，青春期後血漿LH和T濃度升高，E2升高（男性），FSH正常或稍高，應用外源性雄激素（睾酮）治療無睾酮的代謝作用。這是完全型雄激素抵抗綜合徵。大約10%患者出生時外生殖器稍含糊，陰脣陰囊摺折部分融合，中度陰蒂肥大，這是不完全型雄激素抵抗綜合徵。青春期可稍有陰蒂肥大和男性化，輕度陰毛腋毛生長，智力正常，甲狀腺和腎上腺皮質功能正常。部分患者外生殖呈正常男性，僅爲不育症，對外源性睾酮呈部分抵抗。雄激素受體（AR）基因位於Xq11-12的人AR已被鑑定和克隆，由2730個核苷酸組成，分別被8個外顯子和7個內含子將基分隔爲不同的編碼區，負責編碼AR蛋白。任何編碼區域的缺失或突變均可導致AR結構與功能的異常，引起完全性雄激素抵抗或部分性雄激素抵抗。9．5-還原酶缺乏症 5-還原酶催化睾酮（T）轉化爲更具生物活性的雙氫睾酮（DHT）。DHT與陰囊和前列腺發育有關，因爲外陰的受體結構對DHT能呈最有效結合及產生雄激素效應。只有T而無DHT時外生殖器呈女性傾向。5-還原酶缺乏症患者因睾酮不能轉化爲雙氫睾酮,產生男性假兩性畸形,男嬰呈陰蒂樣尿道下裂的陰莖,分葉狀陰囊,盲袋着陰道開口於尿生殖竇或會陰部。睾丸定位於腹股溝或陰脣陰囊摺折。無Mllerian結構，Wolffian結構分化良好。青春期，血漿T升至成年男性範圍，但DHT不成比例的降低。患者有不同程度男性化，無男子乳房發育，聲音低沉，肌肉體積增加，陰莖長度增大至4cm～8cm，也有性慾，偶有勃起。裂開的陰囊色素沉着，睾丸增大，降至陰脣陰囊皺摺。患者無痤瘡，面部與體部體毛稀疏。目前已知有二種類型的5-還原酶，分別爲1型和2型5-還原酶。1型5-還酶基因定位於染色體5p15，基因SRD5A1有5個外顯子和4個內含子，表達於肝臟和非生生殖器皮膚，與本病的發生基本無關。2型5-還原酶，SRD5A2基因位於染色體2P23，對Finasteride（非那雄胺，保列治）抑制作用較敏感，它的缺乏產生本病的典型表現。5-還原酶缺乏是常染色體隱性遺傳，SRD5A基因缺失或突變復而產生本病，且變異呈多態性，有很多雜合子的攜帶者。本病的確立常需測定血漿T/DHT比值，基礎狀態男嬰爲1.7～17，但因T和DHT均低，需作hCG興奮試驗後證實。青春期後T/DHT，正常人爲123.1本病者可達35~84。比較少用但直接可靠的方法是培養生殖器皮膚成纖維細胞轉化T至DHT的能力，測定血液中的DHT的產生率。（二）常規檢查1．性激素全套 測定早晨空腹血漿LH、FSH、PRL、T、E2、P等，對確定有否男性性腺功能低下及判斷爲繼發性或原發性性腺功能低下極有幫助。2．精液常規 精子生成的功能可以通過精液常規檢查直接反映，若患者有射精能力則作精液分析，觀察精子總數（正常20ｘ106）、每次射精量（正常2ml）、60%以上精子有活力。嚴重的少精症（5ｘ106/精液標本）見於原發性或繼發性性腺功能低下症。3．生化全套 包括肝功能、腎功能、血脂及相關檢查，對了解患者全身情況及其他異常有幫助。4．頭顱蝶鞍區影像學檢查 包括CT或MRI，對區別繼發性男性性腺功能低下症的原因很有幫助。5．性染色體檢查 鑑定患者性染色類型，對確定患者染色體性別起決定性作用，若爲47,XXY或47,XXY/46,XY則可以診斷爲Klinefelter綜合徵。6．腕、肘部X線片骨齡 觀察骨齡是否與年齡相一致，間接判斷性腺發育程度。7．垂體前葉（腺垂體）功能測定，包括ACTH-F，TSH-T3、T4、GH等，確定爲單純性腺或垂體前葉多系統功能受損。（三）其他1．血漿T、DHT比例測定協助確定5-還原酶缺乏症之診斷。2．SRY鑑定，確定患者是否真男性。3．睾丸活檢，確定小睾丸，異位睾丸病變性質。4．LHRH興奮試驗、hCG興奮試驗協助確定相關靶腺的潛在功能。三、治療措施（一）雄激素的臨牀應用1．適應症 原發性性腺功能減退症，雄激素替代治療，促進男性第二性徵發育和合成代謝；繼發性男性性腺功能低下症，經LHRH脈衝式治療或LH、FSH聯合治療，療效不滿意者；嬰幼兒時期陰莖過小，短期（如2～3個月）應用有利於陰莖發育。2．製劑和方法（1）口服法： 常用十一酸睾酮（安特爾，安雄，Tu），80 mg/d～160mg/d。（2）肌注法： 丙酸睾酮25 mg～50mg,肌注，2次/周；庚酸睾酮（TE），100mg～200mg，肌注，2周～3周/次；十一酸睾酮（注射劑）200mg，肌注，3周～4周1次。（3）皮膚貼劑： 有陰囊貼和非陰囊貼劑，國內沒有這類產品。（4）植入睾酮：目前國內尚無這類藥品上市。3．安全及副作用問題（1）紅細胞增多症：對多數患者僅輕度增高，不影響治療；但對紅細胞增多症患者禁用。（2）肝臟損害： 烷基化睾酮（如甲基睾丸素）口服有引起膽汁鬱積性黃疸等，甚至發生肝臟腫瘤的報告，現在基本不用。其他製劑，包括十一酸睾酮對肝臟一般是安全的。（3）前列腺增生和前列腺癌： 睾酮治療可使患者前列腺較治療前稍大，但仍未超過正常男子大小；對已確診爲前列腺癌患者則禁用雄激素。（4）血脂代謝： 生理性睾酮治療可降低總膽固醇（TC）和低密度膽固醇（LDL-C），但對高密度膽固醇（HDL-C）可能有降低傾向。一般認爲，補充外源性睾酮是安全的。（二）LHRH脈衝式治療或hCG+HMG聯合治療1．適應症 LHRH脈衝式皮下注射適用Kallmann綜合徵和IHH；hCG+HMG聯合治療適用於Kallmann綜合徵、IHH及垂體性性腺功能低下症。2．製劑和方法（1）LHRH 10ug皮下注射脈衝，每90 分鐘 1次，治療3～6個月以上。（2）hCG 1500u～2000u肌注，每週2－3次；hCG 1500u～2000u+HMG 75u 肌注，每週2－3次。以上治療3～6個月以上。3．合理性與有效性 對Kallmann綜合徵及IHH，分別選用以上方法治療，不僅可能促進患者睾丸產生雄激素，促進男性化，而且還可能促進睾丸曲細精管發育，產生精子而恢復生育功能。有報道提示，男性患者治療一週後血清促性腺激素和睾酮水平上升，治療2～3個月後無精症患者精液中可出現精子，少精症和弱精症患者精液質量改善。因此，應在治療3個月後檢查精液，若精液質量恢復，可將精液冷凍以備人工授精等。男性患者常用睾酮及LH誘導青春期的啓動及第二性徵的出現，而對於精子生成過程的誘導則需用FSH，但若爲了使睾丸產生成熟精子，還需加用睾酮和LH。目前尚無市售的LH製劑，故常用長效的hCG來替代LH。對於青春期延緩的患者常從小劑量雄激素替代治療開始，以誘導其青春期的起始。此時若應用促性腺激素可以使精子生成過程的起始和第二性徵的發育同時發生。因此，對於精子生成過程而言，FSH是必須的；而對於青春期的誘導LH或hCG必不可少。對於低促性腺激素性性腺功能減退症伴有青春期遲緩表現的年輕患者建議使用FSH（或HMG）和hCG聯合治療。常用方法爲首先應用hCG 2000IU肌肉注射，每週三次，共6周，以使血清睾酮恢復至正常水平；6周hCG治療結束時，加用HMG75u，每週三次。對於有生育要求的患者，應檢查精液，以便了解其生育能力。一般聯合治療3～6個月後纔可能受孕。若聯合治療3個月後患者睾丸體積或受孕情況未改善，HMG和hCG的量可加倍。若患者對聯合治療反應差，尤其是初診時睾丸體積小，無青春期表現的患者，聯合治療可持續1-2年。合併隱睾的患者，即使聯合治療後睾丸可下降，其生育能力恢復的可能性也很小。對於較輕的性腺功能減退症的患者或成人後患低促性腺激素性性腺功能減退症的患者，單純應用hCG即可達到雄激素化和恢復生育能力的目的。其hCG的用法是2000Iu，每週三次肌肉注射。4．安全性及副作用 以上兩種治療方法安全，副作用小。（三）原發病和特殊病的處理1．原發病的治療 對於下丘腦、垂體等部位腫瘤、需採用外科手術、刀治療或放療；對外源性藥物所致性腺功能低下症需停用相關藥物。2．對完全性雄激素抵抗綜合徵，需切除睾丸，用雌激素替代治療促進女性化，並對外生殖器按女性矯形手術。3．對5-還原酶缺乏症治療，除進行尿道下裂修補外，尚需用DHT治療，爭取嬰幼兒時期治療，但長期治療的後果及副作用尚待觀察。附一：促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗（一）原理與適應證GnRH爲下丘腦產生的激素，對垂體分泌的黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）有直接的興奮作用。一般用合成的黃體生成素釋放激素（LHRH）做試驗，以估計垂體性激素的儲備功能以及病變部位在下丘腦或在垂體。（二）方法受試者在休息狀態下進行試驗，取人工合成LHRH 100g溶於5ml生理鹽水中，靜脈注射15秒以上，留置針頭，保持血管通暢。於注射前及注射後15，30，60，90及120分鐘分別取血測定LH和FSH水平。（三）臨牀意義1. LH對LHRH反應常更強，且比FSH反應早，正常成人LH峯值在15分鐘～45分鐘之間，LH比基礎值增加至少2倍以上。LH對LHRH的高反應可見於原發性功能低下的男性。2. 在女性，LH對LHRH反應（正常FSH無反應）可明顯被月經週期所影響，LH最大的刺激反應可見於黃體形成期。3. FSH對LHRH也有反應，成人FSH通常增高至1~2倍，但峯值在一些病人較遲。4. 病變在垂體者，則無反應或反應低，且常無週期。5. 兒童時期對LHRH興奮試驗無反應，如有反應則符合真性性早熟。（四）注意事項1. 甲狀腺製劑可增強本試驗的反應。2. 女性患者進行本試驗時，最好避開月經期，選擇卵泡早期最佳，對結果分析要結合月經週期的變化。3. 本試驗無明顯副作用和禁忌症。4. GnRH試驗在評價成人垂體促性腺激素釋放功能有意義，但一般對青春期前兒童促性腺激素低和LHRH刺激降低者無幫助。5. 本實驗不能區分垂體功能異常是否因爲下丘腦功能低下所致，因爲血清促性腺激素反應降低可提示垂體疾病或長期內源性GnRH缺乏所致。另外，缺乏、受損或正常的反應可見於已知下丘腦或垂體病變者，當反應正常時，提示垂體接受刺激，可釋放促性腺激素。附二：人絨毛膜促性腺激素（HCG）試驗（一）原理與適應證HCG是糖蛋白激素，具有與LH相似的生物活性。在睾丸中HCG與間質細胞膜上的LH受體結合，刺激間質細胞合成及分泌睾酮。HCG刺激試驗可以瞭解睾丸間質細胞的功能狀態及功能儲備。（二）方法第1天抽血可供對照，後肌注HCG 2000IU。第4天再抽血後第2次肌注HCG2000國際單位。第7天再抽血。3次血分別測定睾酮。睾丸未發育或隱睾病人，兩次肌注HCG尚不足引起足夠的反應，必要時繼續每隔3天肌注HCG 2000國際單位，共12次，每次注射前抽血測定睾酮。（三）臨牀意義反應陽性(注HCG後睾酮上升)提示有功能的睾丸組織確實存在。無睾症的病人，睾酮基礎值低，HCG試驗陰性(注HCG後睾酮不增加)。隱睾者反應偏低或接近正常人水平，因爲隱睾者所受的溫熱刺激主要損害曲細精管的生精功能，而間質細胞仍保持分泌睾酮的功能。 糖友健康飲食記憶祕訣－1234567 下一篇：
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