由於抑鬱症狀可在許多疾病中出現，故應與下列疾病相鑑別。
1.情感性精神障礙抑鬱發作 又稱內源性抑鬱症，無明顯心理社會因素而起病，病情較重，常爲精神運動遲滯;抑鬱症狀時可伴有精神病性症狀，如妄想、幻覺、自罪自責;尚有生物學方面改變，如抑鬱情緒常有晝重夜輕的節律改變，早醒性失眠，非軀體因素所致明顯體重下降;嚴重的自殺企圖或自殺未遂的歷史及家庭史，既往的雙相發作史，或3次的單相抑鬱發作史，易與抑鬱性神經症相鑑別。
2.神經衰弱 有時有抑鬱症狀，但神經衰弱臨牀表現爲主要以興奮與易疲乏爲特徵，抑鬱症狀不是首發症狀，而是繼發性症狀，很少有興趣減退、輕生觀念、自我評價過低等，抑鬱不是持久的情緒低落，易於識別。
3.精神分裂症 常有特殊的思維障礙和常見症狀如幻覺和妄想，儘管伴有抑鬱症狀，也不難與抑鬱性神經症狀相鑑別。
4.焦慮症 常伴抑鬱症狀，鑑別困難，有人甚至稱爲焦慮抑鬱綜合徵。但首先分清誰是原發症狀頗爲重要。焦慮症以焦慮症狀爲主。如果有時有急性焦慮發作，或參考焦慮、抑鬱量表的測試結果，則更易與抑鬱性神經症鑑別。