胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其預後較差。手術完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌術後複發率高達50%～70%，5年生存率只有20%～50%，故人們一直在尋求手術以外治療胃癌的方法以改善胃癌患者的預後。自20世紀60年代以來，化療開始應用於胃癌，此後化療藥物及方案“此起彼伏”，然而胃癌術後輔助化療至今仍不能令人滿意。新葯和新治療策略的出現使化療在胃癌中的應用出現新的契機。
1 胃癌化療的演進
1.1 胃癌化療早期進展
胃癌化療開始於20世紀60年代，5Fu的研究最徹底，但單藥應用效果並不滿意，總反應率最高達到21%[1]。70年代聯合化療開始出現，其中 FAM(氟脲嘧啶、阿黴素、絲裂黴素C)方案應用較爲廣泛。然而隨機對照研究顯示FAM、FA(5Fu、阿黴素)、單藥5Fu治療胃癌三者的反應率和生存期卻無明顯差別[2]。Wils等[3]發現FAMTX(氟脲嘧啶、阿黴素、環磷酰胺)的反應率和中位生存期均優於FAM。FAMTX在歐美曾一時作爲化療的標準方案。
80年代四氫葉酸鈣可增強5Fu的細胞毒性作用得到了肯定，使反應率達到33%～44%，以生化調節理念爲基礎的化療方案研究逐步開始。順鉑和鬼臼類藥物的引用，使諸多聯合化療方案問世，如FUP(氟脲嘧啶、順鉑)、ELF(足葉乙甙、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶)等。
90年代 PELF(順鉑、表阿黴素、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶靜脈輸注)和ECF(表阿黴素、順鉑、靜脈持續滴注氟脲嘧啶)爲主的化療方案興起。和FAMTX相比，PELF能明顯增加反應率，但對總生存期無明顯延長。而ECF治療胃癌的反應率和中位生存期均有提高，分別是46%和8.7個月[4]。西班牙胃腸腫瘤治療組(TTD)的一項Ⅱ期臨牀試驗發現單藥5Fu大劑量持續靜脈滴注治療胃癌反應率可達18%，加用順鉑可使反應率達到44%，再聯合應用表阿黴素並不增加反應率，而胃腸道和血液毒性卻明顯增加。
就目前的Ⅲ期臨牀試驗結果而言，與最佳支持治療比較，化療更有效;與單一藥物化療比較，聯合化療療效更好;聯合化療中ECF是目前胃癌化療最有效的方案之一。
1.2 胃癌化療新葯進展
近年來一些新葯陸續進入臨牀，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制劑、伊立替康以及奧沙利鉑等。新一代化療藥物單藥或聯合治療胃癌，顯示出較好的抗瘤活性。
紫杉烷(taxanes)：主要通過在癌細胞分裂時與微管蛋白結合，使微管穩定與聚合，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。單藥治療總反應率在17%～29%。Kornek等[5]聯合應用紫杉醇和順鉑治療胃癌的反應率爲44%，中位生存期爲11.2個月。Kollmannsberger等[6]報道紫杉醇聯合應用順鉑和靜脈持續滴注5Fu反應率可達51%，中位生存期達14個月。Ajani JA 等在Ⅲ期臨牀試驗(V325)中將460例有遠處轉移無法切除的胃癌(MGC)隨機分成CF(順鉑、5Fu)和DCF(順鉑、5Fu、多西紫杉醇)組進行化療，並於2005年ASCO會議上公佈了最終結果，DCF化療組的疾病進展時間明顯延長(DCF5.6個月，CF3.7個月，P=0.0004)，反應率增加(DCF37%，CF25%，P=0.0106)，總生存期延長(危險率下降23%，P=0.00201)，二者的毒副作用無明顯差別，認爲DCF可以作爲MGC的一線方案。德國的ThussPatience PC等[7]對90例進展期胃癌患者隨機應用DF(多西紫杉醇75mg/m2，d1，5Fu 200 mg/m2，d1～21)和ECF化療，主要的不良反應是消化道症狀和中性粒細胞減少，但均可耐受。DF組和ECF組的反應率分別是37.8%和35.6%，中位生存期分別是9.5個月和9.7個月。DF應用安全，避免順鉑的應用而達到了與ECF相似的治療效果。
口服氟脲嘧啶新葯：口服化療的優點是可免除靜脈滴注或深靜脈置管及攜帶輸液泵帶來的不便。卡培他濱(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希羅達)屬5Fu前體，口服後在肝內經羧酸酯酶生成5′脫氧氟胞苷(5′DFCR)，再經胞苷脫氨酶作用產生5′脫氧氟脲苷(5′DFUR)，在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下產生5Fu。其單藥反應率可達19.4%[8]。韓國的一項II期臨牀試驗[9] 評估了聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱的化療療效和安全性。32例轉移或復發的胃癌患者參與了此項研究，患者在第1天應用多西紫杉醇(75 mg/m2)，第1～14天口服卡培他濱(1 000mg/m2 ，2次/日)每3周爲一療程。患者的總反應率爲43.8%(95% CI：0.256～0.619)，平均有效生存期和總生存期分別爲5.07月和8.4月。主要的不良反應爲中性粒細胞減少症(3/4級)佔9.7% ，手足綜合徵(2/3 級)佔12.9%。認爲聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱對進展期胃癌患者有效，且耐受性較好。
替吉奧(S1、TS1)是FT207(喃氟啶)的複方口服劑，其組成比例是喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸鉀(Oxo)=1∶0.4∶1。其中CDHP強烈抑制二氫嘧啶脫氨酶(DPD)的活性，阻止5Fu的降解;Oxo減少消化道反應達85%～90%。S1單藥應用於化療其反應率可高達49% [10]。日本的一項多中心研究[11]評估了S1聯合順鉑在治療晚期胃癌中的耐受性和療效。共有42例患者應用S1(口服 80 mg/m2・d連續14d)、順鉑(70mg/m2第8d連續24h靜脈滴注)。總的反應率和2年生存率分別爲50%和22.9%，最常見的白細胞減少(3/4級)發生率爲21.4%。Sato等[12]報道了相同的方案，總反應率高達73%。
伊立替康(irinotecan, CPT11)：伊立替康是拓撲異構酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制劑，能使TOPOⅠ失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA複製和RNA合成，最終抑制細胞分裂。1994年在日本首次上市，具有廣譜抗腫瘤活性。單藥應用總反應率爲18.4%～43%[13] 。I/II期臨牀研究[14]顯示聯合應用伊立替康和順鉑治療進展期胃癌，總反應率爲32.5%，中位生存期爲9.6個月。伊立替康的推薦劑量爲60mg/m2，主要的副作用是中性粒細胞減少症、貧血和腹瀉等。Kim ST等[15]認爲FOLFIRI(伊立替康、5Fu亞葉酸鈣)作爲紫杉烷和順鉑治療無效的二線化療方案，緩解率達21% (95%CI：0.10～0.32)，中位生存期自FOLFIRI應用起爲7.6個月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反應。
2 胃癌的化療策略發展
當胃癌病竈無法切除時，姑息性化療可能改善患者的生存質量，使患者受益。如胃癌病竈有完全切除的可能，化療藥物也有其應用的理由。臨牀上主要的策略有輔助化療、新輔助化療、輔助性放化療。
2.1 輔助化療 微小亞臨牀轉移竈是胃癌術後復發的根源，理論上輔助化療可以清除殘存腫瘤細胞，起到預防腫瘤復發和轉移的作用。胃癌術後輔助性化療雖被廣泛應用，但仍存爭議，其主要弊端是如果切除完全，則應用輔助化療不但無益，反而增加了患者的痛苦和經濟負擔。胃癌術後輔助化療的第一個薈萃分析[18]發現輔助化療並不延長患者生存期(OR 0.88，95%CI：0.78～1.08)。1999年Earle等[19]對13個非亞洲的臨牀試驗進行薈萃分析，認爲輔助化療有微小作用(OR 0.88，95%CI：0.66～0.97)。進一步分析認爲淋巴結陽性的患者更能?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html " target="_blank" class=blue>癰ㄖ浦謝褚妗5?002年，Hu等[20]分析了14個輔助化療臨牀試驗，認爲輔助化療效果肯定(OR 0.56，95%CI：0.40～0.79)。造成薈萃分析結果差異的原因除化療途徑、地域因素外，納入薈萃分析的文獻質量通常也有很大影響，而且有些最新的研究結果可能並未納入其中。因此，所有薈萃分析都無充分的理由把輔助化療作爲胃癌治療的常規療法。輔助性化療療效期待較大的Ⅲ期臨牀隨機試驗加以驗證。
2.2 新輔助化療 根治胃癌關鍵在於完全切除，新輔助化療可以在最早期殺死或抑制腫瘤細胞的擴散，並降低腫瘤分期，從而可以增加完全切除的機率，增加患者的預後生存期。
自1989年Willke報道新輔助化療用於治療胃癌後，此方法備受關注。Marcus等 [21]聯合應用伊立替康和順鉑進行術前輔助化療，可以降低局部進展期胃癌的分期。術前通過CT、EUS、腹腔鏡進行分期，局部進展期的22例胃癌患者(4例T3N0，18例T3N1)行2個週期的伊立替康(75mg/m2)和順鉑(25mg/m2)術前化療。22例患者中17例行根治性手術，2例姑息性切除術。平術後病理分期16%T3(術前85%)。ⅢA期手術前後分別佔70%、37%。作者認爲以CPT11爲基礎的化療方案可以降低局部進展期胃癌的分期。
但Hartgrinnk等[22]的隨機對照研究表明應用FAMTX新輔助化療並無益於患者。59例患者中29例術前應用FAMTX化療，30例單行手術作爲對照，兩者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化療組和對照組卻分別爲18個月和30個月。
2005年美國臨牀腫瘤學會公佈了輔助性胃癌全身化療(MAGIC)試驗最終結果。MAGIC試驗是第一個評價胃癌圍手術期化療效果的大規模隨機臨牀試驗。在這項多機構參與的試驗中，503例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者隨機接受了外科手術、手術+手術前後各3個週期ECF的化療。與外科手術組比較，化療+手術組術中可見腫瘤體積更小，術後病理分期大部分爲T1和T2，完全切除率也較高(79%vs69%，P=0.018)。手術+化療組患者的疾病無進展時間明顯延長(P=0.0001，危害比=0.66;95%CI：0.53～0.81)，5年生存率明顯提高(36%vs 23%)。
2.3 輔助性放化療 對於術後有復發高危因素或未能完全切除的胃癌患者，術後輔助放化療能消滅已知的腫瘤病竈，提高局部控制率，延長生存期。有些藥物如氟尿嘧啶、順鉑等本身爲放射線增敏劑，可增加放療的局部作用。
英國胃癌研究組隨機對照研究了術後放療療效[23，24]。153例患者術後行放射治療(25次/人，總劑量共4 500Gy)，145例患者單行手術作爲對照。5年生存率對照組爲20%，輔助放療組僅有12%。在此以後的臨牀研究也一致認爲輔助性放療不會延長胃癌術後患者的生存期。
3 展望
隨着對胃癌的深入研究和化療藥物的研製開發，新化療策略和新化療藥物已經顯示出其較好的治療前景，並正在通過Ⅲ、Ⅳ期臨牀的驗證。
生物靶向藥物治療實體瘤也成爲熱點，並在乳腺癌、結腸癌的治療中顯示出低毒和高效的特點。已有動物實驗證明了生物靶向藥物對胃癌細胞的抑制作用，但臨牀研究還很少。抗HER2單克隆抗體類(CH401)、表皮生長因子抑制劑(cetuximab)和血管內皮生長因子抑制劑(bevacizumab)等將有可能用於胃癌的治療。
未來臨牀研究的另一主要目標是獲得可以判斷預後的標記物。從而制定符合個體差異的輔助化療及新輔助化療方案。通過生化技術研究抗腫瘤藥物分子作用機制，可能判斷治療的敏感性。可以想象，隨着對腫瘤生物學的深入認識，胃癌的化學治療將更有效，未來的化療方案將會因人而異，治療不足或治療過度的現象將消失。
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