來源：INTERNET 作者：張爲傑（綜述） 劉錫儀（審校） 2005-7-27
【摘要】 骨的代謝活動是一個動態平衡過程，分別由成骨細胞（OB）和破骨細胞（OC）參與的骨形成和骨吸收過程構成，在各種因素作用下，這一平衡過程被打破，使骨的代謝活動發生改變，常可導致OC功能活躍，造成破骨細胞性骨吸收，使骨量減少，骨密度下降，發生骨質疏鬆，出現骨痛以及易骨折等併發症。在骨代謝變化過程中，往往伴隨着神經內分泌系統尤其以下丘腦神經核團的結構及功能變化明顯。本文就上述改變作一綜述。
關鍵詞 骨代謝 神經內分泌系統 下丘腦
隨着社會人口進入老齡化，骨質疏鬆症及其併發症嚴重威脅着老年人的身體健康，影響其生活質量，尤其以絕經後婦女發病率較高，有關骨質疏鬆的研究成爲熱點。在動物實驗研究方面，去勢和老齡大鼠可以很好的模擬骨質疏鬆的病理變化過程，是研究骨質疏鬆症良好的動物模型。
1 骨代謝改變對神經系統神經元的影響 骨骼中有神經纖維存在，骨代謝受神經系統的調控。研究表明大腦皮層與骨代謝有密切的關係，雌性大鼠行去勢術後12周，大腦皮層神經元超微結構顯示細胞有老化、凋亡趨勢，神經元突觸密度較對照組降低，突觸前膜含神經遞質的小泡減少 ［1］ 。老年大鼠大腦枕葉神經肽Y（NPY）陽性神經元的數量較青年組和中年組明顯減少，細胞的平均截面積也明顯變小，神經纖維密度降低，細胞突起減少，長度變短，在皮質深層神經元減少最爲顯著 ［2］ 。去卵巢大鼠的海馬神經元出現大量TUNEL陽性細胞且表達與促進細胞凋亡有關的蛋白質AIF和BAX明顯增加，而具有抑制細胞凋亡作用的BCL-2表達減少，說明去卵巢大鼠可能由於雌激素嚴重缺乏而導致海馬神經元啓動凋亡級聯反應，使神經細胞凋亡 ［3］ 。 2 骨代謝與下丘腦及其分泌的神經肽的關係 下丘腦神經元能分泌和釋放多種神經肽，對機體的物質代謝及能量平衡發揮重要的調節作用。其中與骨的代謝有密切關係的神經肽主要有神經肽Y，β-內啡肽（β-EP），一氧化氮（NO）等。近年來研究表明:神經肽對骨代謝有強大的調節作用，但其具體的作用機制有待進一步研究。 2.1 骨代謝改變與NPY 國外學者在Y2受體基因剔除的大鼠研究中發現，大鼠股骨遠側幹骺端骨小樑含量，骨小樑數目及骨小樑厚度均顯著增加，而血清中總鈣含量、瘦素、遊離甲狀腺素、胰島素樣生長因子及性激素等水平均無明顯變化，說明神經肽Y對骨代謝的調節作用並不是通過體液因素的改變來發揮作用的。進一步研究表明，骨組織及成骨細胞均不表達NPY受體，說明 NPY不是直接作用於骨組織及成骨細胞來影響骨密度，證實下丘腦自主神經功能的改變對骨代謝具有調節作用 ［4］。Shimizu等研究表明:雌性大鼠去勢後，雌激素濃度降低，可以顯著增加下丘腦弓狀核神經肽YmRNA的表達，使NPY含量增加，並且使血清腎上腺皮質激素水平顯著降低，用雌二醇治療後，NPYmRNA表達下降 ［5］ 。有學者研究發現在去勢雌性大鼠其室旁核NPY含量顯著升高［6］ 。在去勢大鼠造成骨質疏鬆模型後，檢測其腦組織總膽固醇、總磷脂含量，發現較對照組明顯增高，而下丘腦去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）含量明顯下降，使5-羥色胺（5-HT）/NE，5-HT/DA的比值明顯升高，造成了下丘腦5-HT神經元機能相對的偏高 ［7］ ，Raap等研究發現去勢大鼠下丘腦5-HT1A受體活性明顯增強［8］ 。說明去勢大鼠下丘腦基底部過量的5-HT通過5-HT1A受體抑制LH的合成及釋放，使內分泌系統發生改變。表明骨質疏鬆的病理變化與神經內分泌網絡有密切的相關性。 2.2 骨代謝改變與β-EP β-EP是由前阿黑皮素原裂解生成具有嗎啡樣活性的神經肽，在體內分佈非常廣泛，在中樞神經系統，β-EP神經元高度集中於下丘腦的弓狀核和結節區。研究發現β-EP能夠誘導大鼠生長素和催乳素的分泌，而生長素是骨代謝的重要激素之一，通過促進胰島素樣生長因子的合成來促使有功能的成骨細胞增多，使骨合成加速。國外學者研究發現:對於雌性大鼠，去勢組和假手術組相比，去勢組下丘腦、垂體、血漿的β-EP含量均明顯降低，說明與去勢後血清雌激素水平下降有明顯的相關關係 ［9］。Genazzani等報道去勢導致內啡肽在垂體和血漿的含量顯著下降，而在下丘腦和海馬，內啡肽含量則無明顯變化 ［10］。Miller等研究發現老年大鼠下丘腦β-EP神經元及其神經纖維均明顯減少，並且以含有雌激素受體的β-EP神經元下降明顯 ［11］。汪華僑等研究發現:老年大鼠下丘腦弓狀核單位面積內神經元數量顯著減少，可能由於神經元內粗麪內織網、線粒體等多種細胞器受損及脂褐素的大量沉積所致，使神經元的分泌活性降低，導致多巴胺等神經遞質的合成減少，進一步導致各種促激素釋放減少，引起神經內分泌功能紊亂 ［12］ 。 2.3 骨代謝改變與NO NO作爲一種新型神經遞質，參與腦內許多生理功能。是體內含自由基的氣體，易擴散，不穩定，由一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸而合成。近年研究發現NO、NOS在骨代謝過程中發揮重要作用。基礎濃度的NO是維持破骨細胞正常骨吸收功能所必須的，成骨細胞的增殖及其骨基質分泌功能的正常發揮依賴於適當濃度的NO存在。研究表明正常大鼠去卵巢後，脛骨骨量及骨形成速率顯著降低，OC數目增加，iNOS活性降低，而在iNOS基因剔除和野生型大鼠用iNOS抑制劑治療，去勢後並不出現骨量丟失 ［13］ 。李昂等發現去勢大鼠骨髓腔內誘導型NOS表達及合成顯著增加，NO濃度增高 ［14］，可能通過IL-1β、IL-6、TNF-α等的作用，刺激破骨細胞的骨吸收。國外學者研究發現大鼠性腺切除術後，垂體前葉促性腺細胞表達神經元性 NOS（nNOS）明顯增強，導致血清LH水平升高，並且發現NO對促性腺激素的分泌具有雙重調節作用，表現爲旁分泌抑制和自分泌刺激效應，可能與表達NOS的細胞類型有關 ［15］ 。國外學者用NADPH-D染色研究顯示:NOS陽性神經元在下丘腦分佈廣泛，主要分佈在下丘腦終板微血管器，視前區，室旁核及腹外側核等，參與下丘腦相關的神經內分泌調節活動。張鳴生等發現雌性大鼠行去勢術後3個月，下丘腦視前區NOS陽性神經元數目比對照組有顯著的增高，在分佈上有亞區差異，視前外側區的NOS陽性神經元的和免疫產物的平均光密度值較內側區顯著增高，與GnRH神經元的形態變化比較一致［16］。雄性大鼠去勢後2個月，視前內側核區NADPH-D陽性神經元和腦源性NOS免疫反應神經元數目顯著下降，而室旁核NOS神經元則無變化，去勢對 DAA（14）區神經元數目並無影響，而NO能夠促進視前內側區的DA合成及釋放，從而使下丘腦局部神經遞質發生變化 ［17］ 。 2.4 近年研究表明蛋白激酶C（PKC）作爲細胞信號傳導系統中的一個重要成分，廣泛參與細胞信息的傳遞、分泌、離子通道的調節。在大鼠去勢術後3個月，發現下丘腦視前區內的PKC陽性細胞數量明顯減少，說明雌激素的缺乏可以導致下丘腦視前區內的PKC陽性細胞的減少，說明了下丘腦視前區是雌激素作用α1β-腎上腺素能受體來調節垂體促性腺激素分泌的一個非常重要部位。可能與絕經後女性的內分泌失調有關 ［18］ 。Dellovade等研究發現去勢大鼠神經激肽B（NKB）基因的表達增加，這與絕經後婦女下丘腦弓狀核NKB基因表達增強類似 ［19］ 。去勢獼猴下丘腦漏斗部NKB神經元體積增大，數量增加，NKBmRNA表達增加，並且使下丘腦基底部GnRH神經元數量增加，GnRHmR-NA表達增加，使血清LH水平升高，與卵巢功能減退使絕經後婦女NKB和促性腺激素釋放激素（GnRH）基因表達增加相似 ［20］ 。 綜上所述，各種因素導致骨的代謝平衡發生改變後，同時伴隨着神經內分泌系統發生一系列的變化，由此說明骨的代謝活動與神經內分泌網絡具有密切的關係，其具體機制有待於進一步探討。 參考文獻 1 方芳，黃敏麗，陳行，等.雌性去勢大鼠雌激素替代治療後大腦皮質神經元形態學變化的研究.現代婦產科進展，2003，12（4）:278-280. 2 王榮華，李秋明，付宜鳴，等.衰老時大鼠大腦枕葉神經肽Y陽性神經元的變化.解剖科學進展，2001，7（4）:312-314. 3 譚寧，孟豔，姬志娟，等.卵巢去勢引起神經細胞凋亡及凋亡相關蛋白改變與UPAN的作用.中國藥理學通報，2003，19（7）:787-790. 4 Paul A，Baldock，Amanda Sainsbury，et al.Hypothalamic Y2receptor regulate bone formation.J Clin Invest，2002，109（7）:915-921. 5 Shimizu H，Ohtani K，Kato Y，et al.Withdrawal of estrogen increase hy-pothalamic neuropeptide YMrna expression in ovariectomized obese rat. 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作者單位:524023廣東湛江廣東醫學院生理學教研室