1 化學結構、作用機制及藥代動力學
泰索帝(taxotere， TXT，化學名 docetaxel)是半合成紫杉類化合物，其合成原料(10-deacetylbaccatin Ⅲ)提取於歐洲紫杉的針葉，爲一種可再生的自然資源。泰索帝的化學結構與紫杉醇的區別在於其碳10和碳13上側鏈基團較小，以烷氧基取代碳13上的苯甲酰胺苯基，以羥基取代碳10上的乙酰基，其經驗分子式C43H53N14·3H2O，分子量807.9 kD。
泰索帝抗腫瘤作用機制是通過促進微管蛋白聚合，形成穩定的非功能性微管，並抑制其解聚，導致自由的微管蛋白明顯減少，從而破壞細胞的微管系統，抑制腫瘤細胞的有絲分裂，並最終導致細胞死亡［1］。泰索帝的細胞毒作用機理與紫杉醇基本相同，但多項臨牀前期藥理學研究表明，泰索帝促進微管蛋白聚合抑制其解聚的潛力及對微管結合部位親和力均爲紫杉醇的2倍［2］。體外抗腫瘤活性研究顯示，泰索帝與紫杉醇比較，其抗瘤譜更廣，抗瘤活性更強，與長春新鹼、順鉑、足葉乙甙耐藥的腫瘤細胞株無交*耐藥性［3］，對部分紫杉醇耐藥的腫瘤細胞株也具有活性。體內抗腫瘤試驗進一步提示泰索帝無一定作用程序，與多種化療藥物，如足葉乙甙、環磷酰胺、氟脲嘧啶等有協同作用［4，5］。
泰索帝的藥代動力學呈線性，符合三室模型，血清蛋白結合率93%～94%，平均終末消除相半衰期11.1 h，主要經膽道排泄，經尿排泄僅佔5%～7%。
2 Ⅰ期臨牀研究及基本用藥方案
大量的Ⅰ期臨牀研究在美國和歐洲進行。入組病例234例，包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多種實體瘤，用藥共790週期，評價泰索帝劑量範圍5～115 mg/m2及其相關的7種給藥方案，結果顯示泰索帝單藥最大耐受量爲115 mg/m2，在此劑量範圍內，血中性粒細胞降低爲主要的劑量限制因素。其有效劑量範圍是60～115 mg/m2。Ⅰ期臨牀研究還發現泰索帝100 mg/m2，靜滴1 h，21天1次方案具有較明顯的抗腫瘤作用，並具有較好的機體耐受性，因此作爲基本用藥方案推薦至Ⅱ期臨牀試用［6］。
3 單藥治療晚期複發性卵巢癌
在歐洲、美國、日本的多個癌症中心進行了泰索帝的Ⅱ期臨牀研究，其結果顯示泰索帝是治療晚期複發性卵巢癌較有效的藥物之一。在歐洲早期臨牀試用組的多中心研究中［7，8］，採用相同方案治療132例鉑類治療失敗的晚期卵巢癌，依據鉑類治療至復發的間隙時間分爲三組：①治療後4個月內復發；②治療後4～12個月復發；③治療後12個月以後復發。在116例可評估病例中，按WHO療效評估標準，三組反應率分別爲20%、27%及35%。提示泰索帝對鉑類潛在敏感者(鉑類治療12個月以上覆發)的反應率高於原發耐藥者(治療後4個月以內復發)。
另二項Ⅱ期臨牀試用分別在美國的MD. Anderson癌症中心和Sloan-Kettering紀念癌症中心進行。在MD.Anderson中心的研究中［9］，採用泰索帝100 mg/m2，靜滴1小時，21天重複1次方案，共化療328週期，治療59例鉑類治療失敗的晚期卵巢癌。治療前預防性應用地塞米松和苯海拉明。在55例可評估病例中，3例CR，19例PR，總反應率40%，中位緩解期4.5個月，中位生存期10個月。在美國Sloan-Kettering紀念癌症中心［10］採用相同方案治療晚期卵巢癌25例中，20例爲鉑類一線治療失敗，另5例爲二線治療失敗。其中部分患者接受了預防性的皮質類固醇激素和抗組胺藥物的治療，對23例進行療效評估，8例PR，總反應率爲35%，中位緩解期5個月，中位生存期8個月。二項美國Ⅱ期臨牀研究結果反應率高於歐洲。
部分臨牀前期資料顯示泰索帝對某些紫杉醇耐藥的腫瘤細胞株具有活性，因此，在美國MD. Anderson癌症中心進行一項Ⅱ期臨牀研究用以評估泰索帝對紫杉醇耐藥的晚期卵巢癌的療效。Verschraegen等［11］採用泰索帝100 mg/m2，靜滴1小時，21天重複1次，治療9例紫杉醇耐藥的卵巢癌患者，8例可評估療效，3例PR，中位生存期8個月，初步顯示泰索帝對紫杉醇耐藥者仍具有活性，因病例尚少，此結論有待進一步研究證實。
由於在日本進行的Ⅰ期臨牀結果顯示泰索帝的最大耐受量爲70～90 mg/m2，爲進一步評估泰索帝的有效劑量與療效以及毒副作用的關係，日本泰索帝研究組進行了一項劑量遞增的Ⅱ期臨牀研究［12］。以泰索帝70 mg/m2爲初始劑量治療28例鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者，其中25例可評估療效，1例CR，5例PR，總有效率24%，顯示泰索帝劑量爲70 mg/m2時即具有明顯的療效。目前該項研究仍在進行中。
綜合上述研究，泰索帝對鉑類耐藥的晚期卵巢癌具有明顯療效，Ⅱ期臨牀試驗總反應率爲30%，其中值得注意的是對鉑類原發耐藥者具有較高的反應率(28%)［13］，療效與紫杉醇類同；且臨牀研究初步表明，泰索帝對紫杉醇耐藥者也具有作用，提示泰索帝是治療晚期卵巢癌具有潛力的藥物。
4 與其他藥物聯合應用
鉑類及烷化劑爲治療晚期卵巢癌聯合化療的主要藥物。泰索帝作用機制獨特，前期研究顯示與上述藥物無交*耐藥，故設想將其與鉑類、烷化劑聯合應用以提高療效。在一項Ⅱ期臨牀研究中，Vasey等［14］將泰索帝與順鉑聯合作爲一線方案對晚期卵巢癌進行了初步嘗試。採用泰索帝75 mg/m2、85 mg/m2兩種劑量分別與順鉑75 mg/m2聯合治療57例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，入組病例既往均未接受過化療。對其中33例進行評估，19例(58%)取得CR療效，初步顯示在該劑量範圍內，泰索帝與順鉑聯合是一種安全有效的治療方案。
在另一項聯合用藥的研究中［15］，丹麥卵巢癌研究組採用順鉑75 mg/m2，環磷酰胺500 mg/m2與泰索帝60 mg/m2、70 mg/m2、80 mg/m2、90 mg/m2四種劑量聯合，治療11例晚期卵巢癌患者，7例可初步評估療效，2例CR，3例PR。初步顯示三藥聯合的可行性、有效性及可耐受性，並提示在此方案中泰索帝最大耐受量爲80 mg/m2。上述兩項研究正在進行中。
泰索帝與其他藥物聯合應用，毒副反應發生率升高，合理用藥劑量及配伍方案有待臨牀進一步探討，療效尚需大宗病例進一步證實。
5 毒副反應
泰索帝相關的毒副反應資料來源於歐洲和北美的幾項Ⅱ期臨牀研究［13］。其主要毒副作用爲血液學毒性和體液瀦留，其他毒副作用包括皮膚過敏反應，注射部位局部反應等，均較輕微。
5.1 血液學毒性
血液學毒性爲泰索帝的主要毒副作用，爲劑量依賴性。主要表現爲中性粒細胞下降，出現NCI 3～4度中性粒細胞下降者爲90%～96%，白細胞降至最低點的中位時間爲8天，但持續時間較短，合併發熱發生率爲8%～44%，預防性地應用G-CSF可減少其發生率，嚴重血小板減少症及貧血發生率較低。
5.2 體液瀦留
體液瀦留爲泰索帝另一重要毒副作用。主要表現爲周圍性水腫及體重增加，較少見胸腔積液、心包積液和腹水，體液瀦留髮生率爲44%～71％，3～4級發生率爲8%～12%。Ⅱ期臨牀研究發現其發生率和嚴重性與泰索帝累積量相關，常出現於用藥3療程後，停藥後可逐漸消失。Schrijver［16］報道預先應用腎上腺皮質類固醇可減少體液瀦留髮生率。但其發生原理及有效的預防及治療措施仍在研究中。
5.3 過敏反應
Ⅱ期臨牀試驗中，大部分病例沒有預先給予腎上腺皮質激素。NCI 3～4度過敏反應發生率爲7%～12%。MD. Anderson癌症中心Kavangh［9］建議用藥前1天開始口服腎上腺皮質激素並連用5天以減輕嚴重過敏反應的發生率。
5.4 皮膚反應
泰索帝引起皮膚反應特點爲侷限於上、下肢、面部、胸部的皮疹，有時伴搔癢，嚴重的皮炎發生率4%～8%，大多數皮膚反應不需特殊治療可自行緩解，泰索帝引起指甲異常、甲牀變形也可見到。
5.5 其他
泰索帝可引起胃腸道反應、腹瀉、脫髮、注射局部反應，感覺神經毒性，多屬輕～中度，肝、腎、心臟毒性也較輕微。
近十幾年來，在晚期卵巢癌的治療中，以鉑類爲主的聯合化療的廣泛應用，提高了反應率，有效地延長了生存期。紫杉醇已被證實爲有效的二線藥物，近來已與鉑類聯合轉作一線用藥，從而進一步地提高了療效［17］，進而確定了紫杉類藥物在卵巢癌治療中不可替代的地位。泰索帝作爲半合成的紫杉類藥物，其原料爲可再生資源，臨牀前期研究顯示其抗腫瘤活性強於紫杉醇，臨牀試用結果表明其療效與紫杉醇可比較，血液學毒性較紫杉醇嚴重，但其他毒副作用可耐受，值得進一步推廣。下一步研究將着眼於毒副作用的預防和處理及與其他抗癌藥物聯合應用的探討。