過去的研究曾證實parkin基因是遺傳性帕金森氏病的致病基因，Parkin蛋白功能障礙可導致神經元內未泛素化的蛋白質毒性積聚，引起多巴胺能神經元死亡，從而導致帕金森氏病患者症狀隨時間不斷惡化。近年來亦有一些研究將病因指向線粒體複合物I的功能失常。近日由華盛頓大學華人女科學家夏珍桂教授領導的科研小組發現微管異常解聚與帕金森症的發病相關，這一研究論文發表在3月7日的《細胞生物學雜誌》（Journal of Cell Biology）上。
夏珍桂教授早年畢業於中國武漢大學，於美國哈佛大學畢業後，任美國華盛頓大學博士生導師，生物遺傳工程博士教授。主要研究方向爲動物細胞凋亡調控機制以及神經發生機制。
線粒體被認爲與帕金森症相關起因於一羣加利福尼亞的隱居人士在服用含有MPTP的海洛因後，出現了帕金森樣的症狀。隨後科學家們證實MPTP可在大腦內被代謝爲MPP+，MPP+可通過抑制線粒體複合物I干擾線粒體中的電子傳遞，阻斷神經元細胞動力產生。此後，科學家們又在動物模型中證實其他的一些化合物例如魚藤酮亦可通過抑制線粒體複合物I誘導帕金森氏病發生。還有一些研究表明帕金森症患者神經元細胞中線粒體複合物I活性水平下降，幾種與遺傳性帕金森相關的蛋白質均具有維持正常線粒體功能的作用。然而在2008年，華盛頓大學的夏珍桂教授及同事卻對“線粒體複合物I根源論”提出了質疑。
“我們一開始並不是想去證明誰錯了，”夏珍桂教授說道：“我們只是希望通過一個快捷實驗找到線粒體複合物I抑制導致多巴胺神經元死亡的相關數據。”於是，夏珍桂和同事針對一種線粒體複合物I亞基Ndufs4缺陷的模型小鼠進行了檢測。讓她們感到驚訝地是，她們發現這些小鼠的多巴胺神經元非常的健康，並對MPP+和魚藤酮的誘導效應敏感。
這一發現表明線粒體複合物I抑制不足以導致多巴胺神經元凋亡。爲了驗證這一發現，研究小組檢測了另一種線粒體複合物I抑制劑殺粉蝶黴素A（piericidin A），發現piericidin A並不對多巴胺神經元細胞的存活產生影響。“如果不是通過抑制線粒體複合物I，那麼魚藤酮等藥物是如何殺死這些神經元的呢？”夏珍桂說道。
於是研究人員將她們的注意力轉向魚藤酮的另一個特性：對微管的解聚作用。研究人員發現當用微管穩定劑紫杉醇與魚藤酮共同處理培養的多巴胺神經元時，可使神經元免於魚藤酮誘導的死亡。此外，研究人員利用解聚劑秋水仙鹼獲得了與魚藤酮相同的神經元毒害效應。
那麼爲什麼這些破壞微管的藥物僅殺傷多巴胺神經元而不影響其他類型的神經細胞呢？夏珍桂對此做出解釋說：“微管解聚損害了多巴胺的釋放，導致多巴胺在細胞內積聚。過量積聚的多巴胺隨後發生氧化，生成活性氧簇（ROS）誘導細胞死亡。紫杉醇可抑制魚藤酮導致的多巴胺及ROS水平增高，因而無論是抑制多巴胺或是ROS生成的藥物均能保護神經元免於魚藤酮誘導的死亡效應。”
夏珍桂進一步指出線粒體複合物I在帕金森症中並不是一個無辜的旁觀者。相比於野生型神經元Ndufs4缺陷的多巴胺神經元對魚藤酮更加的敏感。線粒體複合I缺失會導致底物NADH積聚，轉而提高多巴胺合成酶的活性。“基因敲除細胞中的多巴胺水平會相對增高，雖然本身不足以引起問題，但卻能與魚藤酮產生協同效應，“夏珍桂說。
通過不同的環境和遺傳因素同時抑制線粒體和微管的功能就有可能導致帕金森症發生。事實上，幾種與家族型帕金森症相關的蛋白都能影響微管。E3泛素連接酶Parkin就與α- tubulin、β- tubulin以及功能異常的線粒體降解相關。夏珍桂表示她的研究小組計劃下一步將在體內實驗中再次驗證她們的研究發現。
（生物通：何嬙）
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