原發性肝細胞肝癌的臨牀問題（教案）
李蘇宜
東南大學臨牀醫學院腫瘤學教研室
原發性肝細胞肝癌是常見腫瘤之一。全球推測每年死亡50萬人，其中約20萬在中國。中國患者的主要原因是乙型肝炎病毒感染。原發性肝癌對人類生命威脅較大，手術是其主要治療手段，一期術後2年生存率接近50%。由於該病起病隱匿，就診時多屬中晚期，需考慮系統治療。本文就與中晚期系統治療有關的幾個問題討論如下：
一、原發性肝癌兩種起源論
原發性肝癌的兩種起源是指單中心起源學說和多中心起源學說。從目前人們
對肝癌起源的認識，比較傾向兩種起源均存在。
在中國，超過80%的肝癌病人與乙型肝炎病毒感染有關，推測與HBV的一些變種有關，另外發現HBV的X基因與癌變有關，主要方式是這些HBV-DNA可以整合到肝細胞DNA上，可能與ras基因等被激活有關。繼而導致肝硬化結節單個癌變，或多個肝硬化結節同時/前後癌變，其它與肝癌發生有關的因素包括黃麴黴素、酒精、一些有機化合物（如四氯化碳）等生物、化學因素與癌形成的基因學關係不明。
通常認爲同時發生的病竈系多中心起源如小結節型肝癌，特徵是病竈大小無父子之分，外形相近，術後短時間內復發者多爲單中心，是真正意義上的復發，術後復發發生時間越後延，多中心起源的可能性越大。如果存在父子病竈（即：原發竈+衛星竈）則認爲是單中心起源。
二、幾種生物學特徵
1、病理分類
典型分類爲：小結節型、瀰漫型和塊狀型。瀰漫型在我國少見，不足10%。
2、纖維板層型肝癌
一種於二十年前發現的特殊病理組織類型的肝癌。我國不多見。該病外觀病竈單發，質地堅硬，有邊界清楚的包膜，瘤內常有鈣化竈。鏡下觀可見，癌細胞排列呈巢狀、片狀或腺管狀，癌細胞間有大量平行排列的板層狀纖維基質。本病預後較好，有資料報導，病後5年生存率近40%。主要發生於青年，男性多見，多無HBV感染背景，以手術爲主，復發後仍可考慮切除，國外認爲該病是肝移植的最佳適應症。
3、肝癌細胞分化程度的轉化
肝癌細胞起源時以分化良好細胞佔主要成分，中間夾雜一些分化差的細胞。事實上原發性肝癌並非人們所認識的那樣，是“急性癌”，而是與其他實體瘤相仿，也有一個相對較長的病程，從癌變到出現症狀，通常爲20個月左右，一個直徑爲6cm的肝癌則相當於乳腺癌的晚期，一個直徑爲10cm的肝癌相當於胃癌的極晚期。在這個過程中，分化差的細胞過度生長，擠壓導致分化好的細胞減少，因而就形成了隨着病竈直徑的增大，肝癌細胞分化越差的現象。
由於肝癌多發生在肝硬化基礎之上，加之較早可發生靜脈癌栓，再加上大病竈細胞分化差，就導致了從症狀出現到死亡通常只有3~6個月病程的局面。因而，得到了“癌中之王”的稱號。
4、易忽略的副癌綜合徵
肝癌最爲常見的副癌綜合徵是紅細胞增多症和低血糖。紅細胞增多症在肝癌病人中發生率一般爲10%左右，可能與肝癌細胞產生促紅細胞生成素有關。低血糖症發生率10~30%，可能與肝癌細胞異位分泌胰島素或胰島素樣活性物質有關，當然如合併肝功能障礙，則可因肝糖原製備受阻而導致低血糖症發生。
三、高危因素
1、腫瘤病竈大小超過半肝
2、腹水發生
3、多發腫瘤
4、血管侵襲：動-靜脈瘻、門靜脈癌栓等。
5、遠端播散
6、低蛋白血癥
7、高膽紅素血癥
如果同時合併第1、2、6、7或第1、2、6/7者，提示預後極差。
四、關於AFP
AFP是診斷肝癌和臨牀隨訪的首先血清學檢測指標。約70%的肝癌患者AFP
水平不同程度增高。但是，對於早、中期患者AFP升高超過診斷界值（≥400ug/ml）的比例較晚期患者爲低，尤其是超過1000ug/ml者僅15%左右。
總的來看，血清AFP水平與肝癌的大小，肝內病變程度及是否遠處轉移等並無關聯。
對於那些AFP增高不明顯的病例，有可能是分化良好的病例。
纖維板層型肝癌AFP升高者不足50%，且其中極少達到診斷界值者。
目前傾向認爲，初診時的AFP水平有一定的預後評價價值，即此時AFP水平越低，則預後越好。
五、影像學檢查比較
B超是一種費用低廉而完全無創傷無損害的影像學檢查手段，常作爲可疑病
例的首選檢查。主要缺點有：1）準確性受操作者業務能力影響較大。2）因探頭擺放位而致對腫瘤病竈外形描述的重複性差。3）肥胖、肋骨柵密等會影響結果。4）較大的硬化結節難以與1cm左右大小的病竈相鑑別。
CT對<2cm的肝癌，診斷準確性不如超聲。高分辨增強CT則不受操作者影響，有人人都可見的影像學依據，且有助於並存肝硬變的肝癌病例診斷，且可觀察到其不規則的肝萎縮、脾腫大、肝外側枝循環、腹水的存在，門靜脈癌栓存在。腹膜後及肝門淋巴結情況等檢查也較B超清晰。
MRI可準確區別肝細胞癌和肝海綿狀血管瘤。
六、肝癌治療的難點和熱點
1、由於原發性肝癌仍是手術爲基礎的綜合治療模式，手術的整體切除是延長生存期甚至治癒的根本保障。但是，手術整體切除率不及10%！因而提高手術技術、早期診斷、術前降期治療方法是當務之急。
2、肝功能損害問題（包括近期、遠期）始終伴隨着肝癌各種治療的始終，各種治療的併發症發生率，病人生存期得不到明顯延長，均與此有關。
3、存在療後的高複發率問題，難以解決。
4、晚期肝癌的各種非手術治療方法均不成熟，療效欠佳。
5、全身化療目前水平低下，作用不大，需要在藥物、給藥方式、劑量及療程設置等多方面在新的理念上重新設計治療思路。
6、肝癌的局部治療方法繁多，但需要一個針對延長生存期，提高生存質量的規範化治療章程。
7、肝移植用於小肝癌的治療在國外已常規開展，國內受觀念和費用的束縛，尚處於臨牀研究階段。
8、晚期病例的全身支持、調理性治療對生存期的延長和生活質量提高的作用不容忽視。
七、關於手術治療的幾個基本概念
1、小肝癌及其手術治療的意義
小肝癌是指處於亞臨牀期肝癌或早、中期肝癌，其界定方法不同，約有如下
幾種界定方法：
1）單個病竈最大直徑≤3.5cm和病竈數≤4個者；或僅單個病竈，最大直徑≤4.5cm；
2）單個病竈最大直徑≤3cm，或雙個病竈最大直徑之和≤5cm者；
3）均無門靜脈癌栓形成。
小肝癌中約3/5-4/5的病例是無任何症狀體徵的亞臨牀期病例，是通過手術
治療後獲得長期生存的重要途徑。五年術後生存率和三年術後生存率分別爲50-60%和70-80%，推測是由於高分化細胞比例佔多數，此時去除腫瘤負荷，配合一些其它後，復發、轉移的發生的時間可明顯後延。
2、Ⅰ期手術：
又稱初次切除，是指在無轉移竈發生的情況下，第一次對原發竈的根治性手術。主要是針對非肝後左葉、肝門區，最大直徑5cm以內，不超過4個病竈的病例的手術，是原發性肝癌主要的根治性手段。
3、Ⅱ期手術：
是指不能通過Ⅰ期手術切除的病例，通過HAE、HAI肝動脈結紮或放療等治療方法，使病竈縮小至可切除界值後再進行的切除術。Ⅱ期手術難度較大，主要是因爲許多病人在降期治療過程中，伴有程度不同的肝功能損害，以及療效達不到要求等，通常通過降期治療後，能夠順利進行Ⅱ期者不足50%。
4、復發病例切除術
對復發或術後肺轉移病例的局部再手術治療，要求病竈爲單個，最多不超過2個，可以在肝臟，也可以在肺臟，肝功能非失代償。大量資料證實，此舉在一定程度上仍可再次延長生存期，二次手術間歇時間越長者，療效越好。多數主張二次手術間隔時間爲1年以上，且復發病竈不宜太大。
5、肝移植術
目前國外已把肝移植術作爲治療伴有肝硬化的小肝癌治療的常規手段，並對此療效給予肯定。中晚期肝癌由於肝移植後多數在半年以內復發、轉移，其臨牀價值尚在探討。另外，一個適應症狀是纖維板層型肝癌，因爲該病起程慢、轉移發生晚，惡性程度低，即使處於中晚期，只要沒有肝外病竈存在的證據，均可行肝移植術。
我國由於病例惡性程度普遍比外國高，外科醫生對肝癌切除的經驗豐富，小肝癌術後療效尚滿意以及經費問題，中國醫生以及病人家屬理念等諸原因，此項技術尚在臨牀研究階段。
八、關於HAE的幾個問題
（一）肝臟的動脈解剖
1、腹腔動脈
腹腔動脈是腹主動脈最大最早的分支，又稱腹腔幹，長1.2~2.5cm，管徑
0.8~0.9cm，它開口於腹主動脈前部稍偏左，第12胸椎下緣第1腰椎上緣水平分出，向前、下、右方，與腹主動脈夾角通常爲85℃。
腹腔動脈有3個髒支，呈三叉型，脾動脈常是最大一支，肝總動脈次之，胃左動脈常是最小一支。變異者少見，約8%，爲2個髒支，屬上述三支中可出現任意兩支組合成干支後再分開，還有不足1%的人無腹腔動脈，三個髒支直接發自腹主動脈或腸繫膜上動脈。
2、肝總動脈
總長度平均2.0~3.5cm，管徑0.6cm，一般繼續分爲胃十二指腸動脈及肝固有
動脈。
3、肝固有動脈
肝總動脈在十二指腸上緣發出胃十二指腸動脈後，斜向右上走行成爲肝固有
動脈，平均總長度2cm，管徑0.6cm。
營養肝臟的動脈：
一支型：佔63.8%，全肝由肝固有動脈1支供營養。
二支型：佔30.9%，除肝固有動脈外，還有1支起源於胃左動脈，或腸繫膜上動脈或胃十二指腸動脈。
三支型：佔5.3%，除肝固有動脈外，還有2支，起源於胃左動脈、腸繫膜上
動脈、胃十二指腸動脈。
肝固有動脈在肝門附近分支入肝。一般分爲肝左、右2支。其中肝左動脈比
較細長，再次分支多在肝外形成。主要供血爲肝左葉及肝尾葉。肝右動脈較粗短，分支後主要供血範圍爲肝右葉和尾狀葉。膽囊動脈是肝右動脈的分支。肝中動脈則是肝右動脈的分支，供血範圍是肝方葉。
（二）肝癌的血供特點
1、正常肝臟血供
正常肝臟接受肝動脈和門靜脈的雙重血供，肝動脈供血量爲20%~25%，供
養量佔50%，門靜脈供血量爲75~80%，供養量爲50%。肝動脈和門靜脈的末梢分支均終於肝竇，兩者之間尚存在着廣泛的吻合，因此當動脈和門靜脈任何一方受阻，另一方血流便會代償性增加。如果這種代償機制完好，單純阻塞兩者中的任何一支的近端，所供血的肝組織不會壞死。
2、肝癌的血液供應
原發性、繼發性肝癌的血液幾乎全部（90~95%）來自肝動脈，極少由靜脈供應。在大肝癌中，瘤體的中央部爲動脈供血，不參與生長，且易發生缺血壞死，而瘤體的周邊是生長活躍的部位，需求高度營養，往往有肝動脈和門靜脈雙重供血。一旦癌竈供血動脈栓塞後，門靜脈供血可明顯增加。
（三）肝功能儲備力的評價
肝癌患者大多數合併有肝硬化或慢性肝炎，肝細胞的能量儲備功能下降，常常不能耐受各種應激。在患者肝功代償期，儲備力差時，大面積HAE經常導致病人肝功能急性損傷，甚至導致肝變。推薦如下肝功能分級法——改良的child肝功能分級法：（見：表1）
此方法臨牀應用較廣。
表1 改良的child肝功能分級法要點
項目
分數
血膽紅素（umol/L）
腹水
肝性腦病
凝血酶原時間水平（%）
白蛋白（mmol/L）
<34.2
無
無
>65
>0.51
34.2~51.3
輕
輕
40~65
0.41~0.51
>51.3
中及以上
重
<40
<0.41
Child A級：5~6分 Child B級：7~9分
Child C級：10~11分 Child D級：5分以下 正常肝功能
總分愈高，肝功能儲備愈差。
（四）肝節段化療栓塞法
1、理論依據
（1）門靜脈血供對肝癌生長有重要作用。通常情況下，小肝癌病竈門靜脈供血比例要比大肝癌高，隨着病竈增大，動脈供血增多，門脈供血減少，主要圍繞在病竈周圍。臨牀上經常還可以見到大的門靜脈分支直接伸入腫瘤內，並與腫瘤管叢直接相通。HAE後的病竈，門靜脈供血比例顯著增高。肝癌的周邊部位，邊界不清的浸潤癌等，小的肝內衛星竈由門靜脈獲得血供是維持其活躍生長的重要原因。
（2）正常情況下，肝功能與門靜脈間存在着廣泛的吻合或交通。這些交通具有調節血流、平衡壓力的作用，當一方血流阻斷，另一方血供可以代償性增加。肝癌時瘤體內形成動脈門靜脈分流很常見，但不同與正常情況下的側枝循環。其主要途徑有：通過門靜脈內癌栓，該癌栓由門靜脈周圍的動脈叢供血；肝動脈輸入癌結節，然後由門靜脈引流；通過侵入和截斷肝動脈的腫瘤，由瘤體內動靜脈網相通；肝門處大病竈患有向門靜脈引流的主幹。
（3）HAE後所有病例均有不同程度的側枝循環形成，腫瘤通過側枝循環重新得到血供，此常常是HAE失敗的主要原因之一。
因此，門靜脈對腫瘤供血、肝動脈門靜脈吻合、分流和側枝循環代償生成等機制的存在，是單純HAE失敗的主要原因，也使節段性化療栓塞所需要實施的依據。
2、概念及機制
是對載瘤肝段或亞段行肝段（或亞段）動脈超選擇插管，注入大量的乳化碘
油進行栓塞，以能顯示腫瘤的門靜脈分支爲目的，從而達到肝動脈、門靜脈雙重栓塞的效果。
超過一定量的碘油注入肝動脈後，碘油將通過肝動脈門靜脈交通逆流入門靜脈。因爲對肝動脈和門靜脈主支雙重栓塞有致命危險，因而只對載瘤肝段或亞段進行雙重栓塞。此方法對腫瘤病竈、衛星竈包膜內外浸潤作用均較強，且損傷小。療後病理改變主要有腫瘤壞死、結締組織增生等。
3、適應症
1）主體病竈位於單個或少數幾個肝段；
2）肝功欠佳，不適合常規HAE；
3）病竈位於肝包膜下，鄰近膈肌、鄰近膽囊。
（五）HAE療效評價
1、近期療效：PR率基本上在35%左右，AFP下降（包括未達到正常值者）發生率爲75~95%。
2、遠期療效：HAE療後，1、2、3和5年生存率平均約爲60%左右、35%左右、20%左右和10~15%。
（六）HAE療程設置問題
HAE的準則是儘可能多的栓塞腫瘤組織和儘量減少對正常肝組織的損傷。
1、大肝癌的栓塞：原則上面積超過3/5的病竈，行HAE的意義不大；面積在1/5~3/5者，分次栓塞，尤其是肝硬化背景的肝癌，分次栓塞，間歇2-3周，中間強力保肝措施實施，分2~3次完成對整個病竈的栓塞，以後可間歇2~3個月鞏固一次，鞏固1~2次後，再間隔6~12個月行再鞏固治療，期間嚴格監控肝功、AFP、病竈大小等變化。
2、常規AHE：可一次對腫瘤血管和寄生血管行完全、徹底栓塞。第1、2次間隔1~2個月，第2、3次間歇3個月，以後間隔6~12個月。密切監視AFP值、病竈大小變化，病竈碘油減少等情況。
3、瀰漫性肝癌：單結節且有假包膜者能夠完全栓塞，預後相對較好，其次爲多結節和巨塊型，瀰漫型最差。HAE術後常規保肝後應行肝動脈持續Fudr灌注治療。
九、門靜脈癌栓
門靜脈癌栓是原發性肝癌的重要生物學特性。在中、晚期肝癌中，門靜脈癌栓的發生率很高。常引起肝內轉移和治療後復發，加重門靜脈高壓，導致食管靜脈曲張破裂大出血，門靜脈癌栓也制約了手術切除和介入的治療效果。門靜脈癌栓無特效治療方法，是預影預後的一個重要因素，是肝癌治療中比較突出的一個難題。
原發性肝癌合併門靜脈癌栓的發生率各家報道差異頗大，約爲20-50%之間。病程越晚發生率越高。
1、形成及血供
形成機制尚未闡明。一般認爲病竈生長阻塞了相應的門靜脈分支末梢，門靜
脈成爲迴流血管，導致癌細胞在門靜脈分支中逆流一段距離後被順流的門靜脈血流衝到臨近的門靜脈分支中形成癌栓。門靜脈左支較右支發生率高，門靜脈主幹癌栓可延續到腸繫膜上靜脈。
門靜脈癌栓的發生還與門靜脈的解剖特點有關：（1）門靜脈血流速度慢；（2）門靜脈及其屬支缺乏靜脈瓣，易發生逆流；（3）門靜脈左幹較右幹粗大平直。
瀰漫型肝癌合併門靜脈癌栓的發生率最高，巨塊型次之。
癌栓得到動脈性腫瘤血管的供血，病理切片可見貫穿門靜脈壁向門靜脈分支內腔伸展的動脈性腫瘤血管。部分癌栓具有肝動脈和門靜脈雙重供血，也可由門靜脈單獨供血。
2、分型
（1）增生型：最常見，具有強增生力的腫瘤組織佔整個癌栓的70%以上，以癌細胞增生活躍爲特徵。
（2）壞死型：具有強增生力的腫瘤組織佔整個癌栓的30%以下，是以癌細胞缺血、變性和壞死爲特徵。
（3）混合型：增生腫瘤組織和壞死組織比例相當，形態介於以上兩者之間。
（4）機化型：最少見，增生的癌栓部分出現纖維化改變，以癌栓被纖維組織包繞、機化爲特徵。
以上各類癌栓之間可互相轉化，且可常在同一病例上同時存在。
3、癌栓形成與門靜脈高壓
約80%的肝癌伴有肝硬化，這是產生門靜脈高壓的基礎。當伴發廣泛門靜脈
癌栓或門靜脈主幹癌栓時，臨牀上常表現爲急劇發生的腹水，上消化道出血，後者極易誘發肝衰和肝昏迷。癌栓形成引起門靜脈循環障礙的機制爲：
（1）以癌栓爲中介形成異常的動脈-門靜脈分流，使動脈血流向癌栓注入，從門靜脈迴流，引起門靜脈壓升高；
（2）癌栓阻塞、壓迫門靜脈，使門靜脈血迴流障礙，同時也使門靜脈系統的灌流區減少，門靜脈血流量相對增加，引起門靜脈壓升高。
目前臨牀上對門靜脈癌栓的診斷主要依靠影像學技術。
手術剝離取栓是確切的手段，經肝動脈化療或（和）栓塞是另一種相對保守且有一定臨牀價值的方法。
十、關於放射療法
在30多年的肝癌放射治療臨牀實踐中，肝癌放療大體經歷了全肝照射→局
部照射→全肝移動條照射→超分割放射等變遷。
1、關於肝臟的放射敏感性及放射耐受性
肝臟屬於已經分化的緩慢更新器官。肝臟是放射敏感的器官，放射敏感性次
於骨髓、淋巴組織，屬於後期放射反應組織，即放射損傷表現是晚反應，一般都有纖維細胞和其他結締組織的過度增生，形成廣闊的纖維化，同時還有內皮細胞的損傷最終造成血供減少及器官特異功能的緩慢喪失。
肝臟受照射後放射損傷發展的速度不同，劑量較高時，損傷出現就較早，同時也較嚴重。一些外來的因素包括感染、化療、外科手術、機械損傷可以使“潛伏”的肝臟放射損傷突然表現出來。這是因爲放療導致肝細胞死亡，絕大多數形式是“分裂死亡”。分裂死亡是指細胞受照射後，在形態上仍是完整的活細胞，並不表現出放射的損傷，只有在它們進入分裂週期後，由於細胞內DNA的放射損傷，使完整的活細胞，並不表現出放射的損傷，只有在它們進入分裂週期後，由於細胞內DNA的放射損傷，使分裂失敗而導致細胞死亡。
正常的肝臟基礎和良好的肝細胞營養對放射有一定耐受性。影響（降低）肝臟放射耐受性的因素包括肝硬化、放療時合併化療、合併應用HAE或HAI術，肝葉部分切除術後，兒童和照射體積大於半肝。
2、肝癌放療的原則
肝癌放療的地位於手術、HAE之後，是一種值得選擇的治療手段之一。所用
放療方法通常爲半肝照射和局部照射。放療分爲根治性放療和減負荷放療兩種，後者臨牀上常用，主要用於無法手術、無法行HAE術病人的減疼痛、延緩病程進展之用。只要放射技術和適應症掌握恰當，可以不顯著增加患者放療的副作用。
（1）根治性放療適應症：
KPS評分≥60%；病竈侷限，≤5cm；非轉氨酶重度升高；白蛋白≥30g/L；非嚴重肝硬化，無脾功能亢進；無明顯食管靜脈曲張。
（2）減負荷（姑息）放療適應症：
中晚期病例但無遠端轉移，同時無黃疸無腹水者；KPS評分≥60%；非嚴重肝硬化；非嚴重肝損傷。
（3）禁忌症：
KPS評分≤50%；嚴重肝硬化；重度肝損傷；出現腹水、黃疸；嚴重感染，T≥38、5℃；消化道出血。
另外，減負荷放療還用於欲行二期手術病人的降期治療，已得到公認。
3、放射性肝炎
放射性肝炎是肝癌放射治療的嚴重併發症。一般發生在放療後6-8周，發生率佔10%。與照射劑量明顯有關。低於3500 CGY很少發生，高於3500 CGY，發生率高達近50%。
臨牀表現爲腹水、肝臟瀰漫性增大，可伴有黃疸、肝功能損傷。CT圖像顯示邊緣清楚的低密度區。具有以上表現，加上肝臟放療劑量超過3000 CGY的治療史，肝臟瀰漫性增大的過程比較迅速、突然，基本上即可確診。
無特殊治療方法，皮質類固醇激素可以應用，但作用不肯定。除了積極支持、對症、保肝治療以外，應充分注意限制納差，服用利尿劑。如能度過這一急性期，一般在2-4周內開始恢復，慢性損害的可能性通常大於恢復正常的機率。
十一、化療若干問題商權
1、全身化療效果目前不理想
單藥全身給藥研究較多，包括5-Fu、ADM、DDP、Vp-16、MMC、IFO等。其中5-Fu五日用法有效率在5-10%之間，ADM爲15%左右。總之，沒有一種單藥明顯存在療效。多種聯合全身化療均未顯示出延長生存期的作用。90年代後期出現的新葯包括Taxol、Taxotere、GEMZAR、Irinotecan、Topotecan等，療效尚不確切，其中有苗頭的藥物似乎是GEMZAR，而Taxol則似乎無益處。
2、化療抗拒原因
（1）肝癌細胞富含二氫嘧啶脫氫酶（DPD），常用的5-Fu全身短時間注藥療效差。
全身性或肝動脈持續性注藥5-Fu或Fudr，可以通過部分耗竭DPD酶方式來提高療效。
（2）肝癌MDR基因過度表達。
（3）全身化療效果不佳還在於所選擇的病例病期較晚，大多合併有中等量腹水、門靜脈癌栓、肝內多發病竈存在，甚至肝外轉移。
3、HAI
這方面缺多中心大樣本（90例以上）雙盲隨機對照觀察結論，單中心報道有效率多在10-30%之間，所用藥物多爲2-3藥聯合，一次性注藥方式，所用藥物爲ADM、5-Fu、DDP、MMC、Fudr，個別報導有用MTX，或者加用IFN者。
肝動脈置管持續藥物灌注被認爲是一個革新，以日本開展最爲活躍，所用藥物多爲5-Fu單藥，或加用小劑量DDP（3.75-5mg/㎡體表面積），或/和加用葉酸鹽類藥物，時間通常爲21-28天左右，客觀有效率報道37-90%不等，平均爲50-60%左右。近年來，鑑於Fudr的一些特性，可以部分克服5-Fu被機體抗拒的作用，一些報道認爲Fudr持續肝動脈灌注較5-Fu的持續滴注能提高10個百分點左右，但持續用藥天數不宜太長，否則毒性太大，多爲10-14天左右。
值得說明的是，原發性肝細胞肝癌異質性較大，影響化療療效的因素太多，包括：細胞分化、臨牀病期、病理大體形狀、肝臟纖維化程度、病竈供血情況、DPD酶含量、MDR-1情況、肝功能情況等等。這也是化療一直未有大發展的障礙之一。
十二、誘導分化藥物的進展
癌細胞的再分化：指在分化誘導劑的存在下，惡性腫瘤細胞的形態，生物學或生物化學方面的諸多標誌均向正常細胞的方向演化分化，甚至完全轉變成正常細胞。
肝癌實體瘤誘導分化的研究起步不久，是腫瘤分子生物學中的一個嶄新領域。
1、維生素甲及維甲酸
維生素甲又稱視黃醇，必須在細胞內轉變爲維甲酸後才表現誘導分化作用。
天然的維甲酸（RA）爲全反式維甲酸（ATRA），可以降低體外細胞AFP的分泌量，降低r-GT的活性，增加白蛋白的分泌量，降低精氨酸酶。AFP、r-GT是肝癌細胞的標誌物，白蛋白是成熟肝臟細胞分泌的蛋白。因而，體外試驗都證實ATRA可以對肝癌細胞誘導分化，其作用機制同細胞膜糖複合物改變、蛋白激酶及癌基因表達的改變有關。後者主要作用點是抑制生長因子及其受體有關的基因表達。
13-順式維甲酸是ATRA的同分異構體，毒性較小，其還可以使細胞生長過程中的細胞接觸抑制恢復。
2、環磷酸腺苷（Camp）衍生物
是肝癌細胞的內源性分化誘導劑。其中的8-溴代環磷酸腺苷體外細胞試驗
可明顯減緩受試細胞的生長速度，降低r-GT的活性。
3、聯苯雙酯（DDB）
體外細胞試驗提示DDB可明顯抑制人肝癌細胞FP基因的表達，降低AFP
分泌、r-GT活力；誘導抑癌基因P53表達，該基因具有誘導終末分化，調控生長的功能。
DDB還可明顯升高cAmp的含量。
4、HCPT
TopoI抑制劑。HCPT可明顯降低AFP量、r-GT活力，升高白蛋白分泌量，
體外試驗提示誘導分化作用存在，機制不明。
5、反義寡核苷酸（ASO）技術
原發性肝癌至少有6種癌基因的活化與過量表達。應用ASO技術，把與某
一特異癌基因互補的DNA或RNA分子導入靶細胞，導致mRNA-DNA或mRNA-RNA雜交鍊形式，以抑制或封閉該基因的過度表達，達到抑制肝癌細胞的生長。
6、人蔘
人蔘皁甙可以促使肝癌細胞的線粒體數量增加、體積增大、分佈規律，此
爲使肝細胞發生逆轉的有力證明。
7、地塞米松
體外細胞試驗發現DXM存在誘導分化作用，推測可能與其基因（特別是
rRNA基因）的調節有關。
總之，肝癌的誘導分化治療現在仍處在實驗室階段，敬請大家關注有關進程。
十三、其他局部治療方法
近十年來，超聲引導下經皮瘤內注入酒精、冷凍、加熱以及體外聚焦超聲導入局部熱固化等方法有了較大的進展，已成爲安全、可靠、簡潔、副作用少的可供選擇的方法。
1、EPI
酒精具有在細胞水平的毒性作用。用95-99、9%的酒精注入腫瘤內，酒精彌
散入細胞，能使腫瘤細胞脫水、固定，蛋白凝固、變性、壞死，隨機出現腫瘤小血管壁變性以及內皮細胞破壞、血栓形成，阻斷血供，導致肝癌細胞死亡和纖維化。
酒精用量一般按每1釐米直徑注入1ml酒精的量來注射，注射後留針2-3分鐘，以免順針道逆流出。退針時可注入少量局麻藥物。
EPI最早以治癒小肝癌爲目的，目前能達到這一目的的適應症基本上是直徑3cm以下的肝癌。有觀點認爲可以部分取代手術。或用手術後小的復發竈。對於較大的病竈，必須先行HAE，待2-3周的液化過程後，再行EPI，有利於酒精彌散。腫瘤個數不應超過3個。轉移性肝癌因易於纖維化，不利於酒精彌散，因而EPI療效不如原發性肝癌。
總之，經皮瘤內注射酒精適應：
1）因合併以下情況而不能進行手術切除的小肝癌（< 5cm）；肝硬化，或其他嚴重臟器功能不良；腫瘤部位特殊手術切除損傷過大者；
2）切除後復發者；
3）術前減積降期；
4）較大腫瘤5-7cm，包膜完整者；
5）其他情況聯合放、化療及HAE者。
2、氬氦冷凍
1）基本原理：細胞內冰晶形成導致細胞死亡；細胞脫水和皺縮；電解質毒性濃縮；細胞膜脂質成分變性使細胞膜破裂。
2）適應症：
合併較嚴重肝硬化，不能耐受手術者；
主病竈切除後，餘留殘竈；
複發性肝癌，不能再次手術者。
3）目前存在的問題
A、冷凍的範圍難以達到徹底的要求，範圍達到一定界限，很難避免不損傷大血管和大膽管，這一矛盾將存在冷凍治療的始終；
B、缺乏大組系列的臨牀對照研究來證實對生存期改善的益處；
C、冷凍範圍的控制缺乏數字化依據，常常依賴操作者的熟練程度。
3、組織間加熱固化壞死治療術
經皮穿刺病竈內熱固化壞死治療方法主要依據電磁波（包括射頻、微波）爲熱源，通過電極介入組織間發熱達固化溫度，引起病竈凝固性壞死。
4、HIFU：
體外導入熱固化熱療範圍，肋骨柵阻擋問題未能得到解決。部分肝左葉病人
可以作爲可供選擇的方法之一。
總之，局部治療具有損傷小，可反覆進行的特點，適應於肝硬化，術後復發、多發病竈等不宜手術的病例，應當與其他方法如手術、化療、放療相互配合，是原發性肝癌綜合治療方法的補充。
小結：原發性肝癌幾個特點：
1、起病隱、病程急，晚期與高惡性並存，診斷明確後的病程短，一旦治療失策，將不在有機會。
2、手術治療小肝癌可明確延長生存期，可以手術的病例仍以手術治療爲主，包括部分復發者。
3、各種治療方法都是驅除腫瘤負荷與肝損傷這一對矛盾牢牢地交織在一起，應運用哲學的許多觀點靈活、準確地處理臨牀上新遇到的各種問題。
4、保肝治療、中藥扶正是肝癌治療中的一種不可忽視地有效手段。
5、局部治療毒性小，但存在不徹底的缺陷，是補充手段。
6、全身化療及HAI療效欠佳，選擇時請慎用，或嚴格掌握適應症。
7、仍需走綜合治療的道路。
（2001年收筆）