肺癌腦轉移瘤的診斷與治療

時間: 2013-09-22

肺癌腦轉移(brain metastasis)是肺癌治療失敗及肺癌患者致死的重要原因之一。近年來,隨着肺癌發病率的增高,癌症診療手段的提高與改善以及患者生存期的延長,肺癌腦轉移的發病率也隨之升高。 肺癌腦轉移使病人的生存質量和生存期受到極大的影響。對於大多數的腦轉移病人,治療雖未能明顯地延長病人的生存期,但病人的生存質量可得到很大的改善。

(一)發生率 肺癌是最常見的顱內轉移性

腫瘤

。 肺癌顱內轉移以

小細胞肺癌

(SCLC)爲最多,依次爲未分化大細胞癌、腺癌,鱗癌。 小細胞肺癌在確診時有約10%患者同時有腦轉移,經治療後生存2年以上的患者則腦轉移發生率高達80%。 手術切除的非小細胞肺癌(NSCLC)約有1/3因腦轉移而失敗,屍檢則高達50%以上,且主要是腺癌。即使術後病理證實爲無胸內淋巴結轉移的Ⅰ期NSCLC,術後亦有5%在3個月內出現腦轉移症狀,提示術前已有無症狀的微小腦轉移竈存在。

(二)腦轉移的機理 肺癌顱內轉移機理未完全瞭解。顱內轉移的途徑主要經血行轉移。肺癌生長速度快,腫瘤因血供不足,易發生壞死、脫落。肺組織血管相當豐富,癌細胞經肺靜脈進入體循環,隨頸動脈或椎基底動脈上行到腦組織後形成轉移竈。

(三)腦轉移竈的病理學特徵 肺癌腦轉移瘤傾向於多發。多發者佔70%~86%,單發者僅佔14%-30%。80%~85%轉移竈位於大腦,小腦佔10%~15%,腦幹僅佔2%~3%。腦膜侵犯不如腦轉移常見,多見於SCLC患者。硬腦膜轉移較軟腦膜多見。癌細胞播散到軟腦膜,經腦脊液擴散,可浸潤皮質,顱、脊神經,同時引起腦脊液循環障礙。 轉移竈周圍的腦組織常由於局部機械性壓迫或血供不足,產生缺血水腫、壞死,甚至出血。腫瘤較大者中心常有壞死、囊性變。

【診斷】 根據患者原發肺癌腫瘤病史,臨牀症狀和體徵以及有關特殊檢查如計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)等發現顱內佔位

性病

竈,排除原發腦腫瘤和其他腫瘤,臨牀診斷肺癌腦轉移可成立。腦轉移多發生於治療後一年內。 有肺癌病史者,出現

顱內壓增高

和/或精神神經症狀,首先應考慮顱內轉移瘤。在肺癌診治中應注意詢問有否顱內轉移臨牀症狀並進行相應的神經系統檢查。若有異常應進一步作CT或MRI檢查。 術前分期檢查必須包括頭顱CT或MRI,以排除僅有肺部症狀而無任何顱內高壓症狀的肺癌患者。 患者肺癌腦轉移診斷成立後需進一步明確轉移範圍,應同時做了全身有關檢查,如腹部B超、ECT掃描等,爲進一步治療提供依據。 腦轉移的診斷主要依靠影像學。

(一)CT 增強CT檢查是目前診斷腦轉移瘤最可靠手段之一。目前,大多數研究的診斷及療效評價以CT爲標準。 CT能清楚顯示轉移瘤的大小、部位及數目。腦轉移竈在CT平掃時的典型表現爲孤立的類圓形團塊,多數爲等密度或略低密度,這與腫瘤的細胞成分、血供情況、壞死囊變程度以及是否出血和鈣化有關。注射造影劑增強掃描可使病竈更加清晰。 值得注意的是顱CT檢查假陽性率可高達11%,故有人主張CT檢出顱內病變後應行腫瘤活檢。另外,CT對小於0.5cm的病竈和幕下轉移瘤顯示不滿意。因此,必要時需重複CT檢查或進一步作MRI檢查。

(二)MRI 目前診斷腦轉移的最佳檢查是增強MRI。MRI與CT相比有更佳的軟組織對比度以及可多平面多方位顯示的優點,可更好地分辨顱內的解剖結構。所以MRI較CT更易於早期發現腦轉移,早期轉移竈在CT未出現異常時MRI即可顯示。MRI可更好顯示多發竈,很多CT掃描單發者,經MRI診斷爲多發,且增強後常發現病竈更多,瘤體更大。特別是對幕下轉移瘤,MRI較CT更易作出診斷。

(三)腦脊液檢查 在腦脊液中查到癌細胞是確診軟腦膜受累的可靠依據。腦脊液檢查操作簡單,除嚴重顱內壓增高者不宜作腰椎穿刺外,大多數病人無檢查禁忌。但腦脊液陰性病例不能排除腫瘤腦膜轉移。 腦脊液檢查尚可用於觀察治療效果。經治療後,可有部分病人腦脊液中惡性細胞消失且腦脊液中糖升高或恢復正常。

(四)其他檢查 立體定向穿刺活檢雖爲有創性的檢查,但在CT引導下可準確地對腫瘤部位進行穿刺,獲得病理學證據,排除原發

顱內腫瘤

,避免誤診誤治。 另外,如原發腫瘤已治癒多年,顱內孤立性病竈難以排除轉移癌,或顱內佔位性病竈診斷不明者,也可在經選擇的條件下行手術探查確診。 腦血管造影曾是

神經外科

最常見的檢查方法。由於造影病人痛苦較大,操作複雜,且有一定的危險性,難以爲病人接受。 顱骨平片檢查部分腦轉移瘤同時伴有顱骨轉移。靠近顱骨的轉移瘤,當侵及顱骨時X 線平片可見顱骨骨質破壞甚至瘤結節。頭顱X線上可有顱高壓跡象。胸片檢查有可能發現原發肺癌。 其他檢查方法如

腦電圖

、腦超聲波檢查、放射性同位素檢查等對於顱內腫瘤的診斷也有一定的參考價值。

四.鑑別診斷 診斷肺癌腦轉移瘤時應注意與原發性腦瘤,

腦膿腫

腦血管病

等鑑別,以免誤診爲轉移瘤。 以神經系統症狀爲首發表現,影像學檢查發現單發佔位性病竈,需排除原發性腦瘤。11%的單發中樞神經系統

結節病

變非轉移性。有時需經立體定向穿刺活檢或手術後病理檢查才能作出明確診斷。

上述病變臨牀表現與CT檢查有時不易與腦轉移瘤鑑別:癌症晚期由於凝血機制障礙亦可發生嚴重腦血管病(如腦內及硬膜下血腫),大腦中動脈內如有大量瘤栓可引起腦軟化,來自肺癌的瘤栓及化膿性栓子可形成轉移瘤內膿腫。因此可能導致延誤腦轉移瘤的診斷,必要時可行立體定向穿刺活檢、手術探查及腦血管造影確診。 在診斷原發瘤時應加強全面檢查,以排除其他腫瘤如

乳腺癌

、惡性

黑色素瘤

等易發生腦轉移的腫瘤的可能。 值得注意的是,在小細胞肺癌患者也可有神經症狀,主要症狀爲

癡呆

、精神障礙,

重症肌無力

症等,肺癌切除後或

化療

後,以上症狀可自行消退或緩解。此外,精神神經症狀尚可出現於水電解質紊亂、低血糖以及有嚴重的心理精神

疾病

的患者。應避免把可以治療的伴發症和併發症誤爲腦轉移晚期而過早放棄必要的努力。

五.治療 肺癌腦轉移是肺癌治療失敗的常見原因,肺癌腦轉移病人自然生存期僅1個月。50年代,腎上腺皮質激素被發現可改善顱內轉移病人的症狀,並使腦轉移患者中位生存期(MST)由1個月提高至2個月。70年代,全腦放射治療成爲腦轉移的標準治療方案,使MST提高至大約4~6個月,同時提高了生存質量。80年代,採用手術切除加術後

放療

治療單發腦轉移病人,較單獨放療者生存期延長一倍。 近年來,隨着腦轉移瘤的診斷,手術技術改進以及立體定向放射技術的應用,採用積極的綜合治療,使僅有腦轉移者進一步延長了生存期,提高了生存質量。
腦轉移的治療目的主要是延長患者生存期,提高生存質量。腦轉移瘤的治療是全身治療的一部分,提高腦轉移瘤患者生存率的關鍵還在於加強對顱外系統性疾病的控制。腦轉移瘤的治療需綜合考慮患者年齡,全身情況,神經功能狀態,原發腫瘤部位,有無顱外多處轉移,腦轉移瘤的數目及部位等因素。治療方法主要有對症支持治療、手術治療、放射治療及化學治療等。

放療、化療、外科治療和SRT對腦轉移瘤均具有姑息治療作用。同時予對症支持治療可以減少併發症和提高療效。治療方式的選擇應根據患者全身狀況、顱外系統性疾病控制情況以及腦轉移瘤病竈大小、數量和部位等綜合考慮,選擇針對個體的最佳治療方案。
(一)非小細胞肺癌
1.單發腦轉移瘤
(1)對顱外病竈已控制、腦轉移癌瘤可全部切除且能耐受手術者,外科切除十全腦放療是目前較理想的方式。如轉移瘤直徑≤3cm,遠離重要的功能區者,也可採用伽瑪刀治療或結合全腦放療。誤診爲原發腦瘤已切除者,有手術條件的切除肺部原發竈,加作全顱放療;

(2)對顱外病竈未控、腦轉移癌瘤不能全部切除、不能耐受手術或預期生存期>3個月者,應用全腦放療可取得較好的姑息療效。轉移瘤直徑≤3cm 者,可採用伽瑪刀結合全腦放療。如原發腫瘤組織類型對化療較敏感,配合化療提高療效;

(3)對於全身情況差,預期生存期短者,應給予短療程放療及腎上腺皮質激素、甘露醇等對症支持治療。 2.多發腦轉移瘤對一般情況好,預期生存期>3個月者,一般採用全腦照射和化療。對於轉移竈少(6個以下)且轉移瘤小(≤3cm)者,可予伽瑪刀治療或輔以全腦照射。

(二)小細胞肺癌 其治療策略基本同NSCLC,但SCLC對化療較敏感,故應在其他治療(如手術、放療或SRT)前後或同時進行化療。對於經手術治療或化、放療後肺原發竈已達到完全緩解,同時無其他顱外轉移竈的病人,可予PCI。

(三)腦膜轉移瘤 以全腦放療和鞘內化療爲主。

(四)對症處理 腦轉移患者多以顱內高壓爲症狀就診,首先接受對症支持治療。放、化療期間及手術前後,大多數病人同時使用腎上腺皮質激素、甘露醇及利尿劑等藥物,以提高療效,減少併發症。

1.腎上腺皮質激素治療 50年代,腎上腺皮質激素被發現有短暫改善腫瘤顱內轉移病人症狀的作用,70%神經系統功能紊亂的病人可獲臨牀改善。併成爲腦轉移瘤周圍水腫的急性治療的主要方法,並使MST由1月提高至2月。但單用激素治療,療效維持時間短暫。 腎上腺皮質激素主要作用在於保護和修復血腦屏障。通過抑制磷酸酯酶A2,防止細胞膜釋放花生四烯酸,減少自由基的產生,穩定細胞膜並降低毛細血管通透性,以減輕瘤周

腦水腫

。還可能有直接溶解瘤細胞的作用。鑑於腦轉移癌瘤周腦水腫比較嚴重,腦水腫引起的症狀往往超過瘤體本身引起者,因此即或單獨應用激素也可顯著改善患者神經系統症狀及體徵。使用腎上腺皮質激素可通過減輕腦水腫從而更快地改善病人的症狀,但不能提高治療的緩解率及延長症狀緩解的持續時間。

地塞米松爲較常用的腎上腺皮質激素,標準的起始劑量是10mg,以後予16mg/天(分爲2次),常與甘露醇聯合使用。多數病人可望在48小時內症狀顯著減輕。若在手術切除腦轉移瘤前3~5天起應用激素,不僅可減輕術前及術後腦水腫,也可預示手術切除後神經缺失症狀有否可能恢復。放療時應用激素則可減輕早期放療反應,往往並用至放療結束。待放療或化療開始一週後,每週遞減50%,4周內完全停藥。因腎上腺皮質激素的不良副作用,必要時可配合甲氰咪胍以防止

消化性潰瘍

。有

糖尿病

者慎用。

2.脫水利尿劑 常用的有甘露醇,每次1~1.5g/kg,靜脈快滴,每隔6~8小時重複一次。使用後10分鐘即可發生利尿作用,20~30分鐘顱內壓開始下降,2~3小時可下降至最低水平,作用維持4~6小時。爲迅速改善腦水腫和顱高壓,常同時使用各種利尿劑如速尿等。 爲了使藥物易於透過BBB,動脈灌注前1小時靜脈滴注20%甘露醇600ml,可使BBB暫時性開放,有助於提高瘤周血藥濃度,減輕腦水腫。同時可在動脈灌注期間靜脈滴注尿激酶1次,以避免

腦血栓

形成。 在治療中常同時用20%甘露醇250ml加地塞米松5ml靜脈滴注,每日2次。在配合放療、SRT、手術或化療時,爲防止病人出現

驚厥

,可預防性給予苯巴比妥,0.2g,2次/d,肌肉注射。

(五)其他治療方法 已有將熱療、生物治療、基因治療等新治療方法用於腦

膠質瘤

的報道,但應用於肺癌腦轉移瘤治療則鮮有報道且療效不滿意。有人以IFN-β及胸腺刺激素(Thymostimulin)治療肺癌腦轉移(未同時用激素和全腦放療)的結果顯示,經8周治療後僅一例穩定,餘均進展。 總結 由於治療水平的提高,肺癌腦轉移患者的生存期有所延長。但腦轉移仍是影響肺癌病人預後的主要原因之一。

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