糖尿病視網膜病變(diabeticre tinopathy, DR)是糖尿病特徵性眼部併發症，所有的眼底變化皆系糖尿病性視網膜微血管病變的結果，也是四大致盲性眼病之一，其發病率和致盲率呈逐年上升。
目前，DR 尚無有效的治療方法，早期診斷並積極治療以延緩其進展至關重要，可以使絕大多數患者保存一定的視力。
美國流行病學調查顯示，糖尿病病程小於10 年，DR 發生率爲7%；病程10～14年，發生率26%；病程大於15年發生率63%。預計到2030年美國將有2500萬，全世界有3 億患者。我國糖尿病中DR 發生率約爲49%～58%。
目前，大多數糖尿病患者對DR 認識不清，加之病情在早期發展緩慢，症狀隱匿，自我感覺良好，因此很難自覺就診。而DR 往往就在視力尚佳的時候悄然而至，此時若進行干預治療，是穩定病情的最佳時期。因此，糖尿病患者自確診之日起，就應去專業眼科醫師處定期隨診。一旦發現早期病變，及早治療，避免病變發展至晚期失明，造成無法彌補的損失。
鑑於DR的發病與多種因素有關，只有弄清DR 的發病機制，才能做到早期發現和預防。
一、發病機制
（一）視網膜毛細血管的結構
視網膜毛細血管由內皮細胞、基底膜、周細胞三部分組成，其中周細胞對內皮細胞起支持作用，還具有舒縮功能，可調節視網膜毛細血管局部的血流量和血管通透性，通過接觸內皮細胞，對內皮細胞的增殖起抑制作用。而內皮細胞之間的緊密連接構成了血-視網膜內屏障（breakdown of blood-retinal barrier，BRB）。BRB 是一種自穩態系統，控制着的視網膜內的液態環境。周細胞和內皮細胞的功能完整對維持視網膜毛細血管的穩定性具有十分重要的作用。緊密連接蛋白和黏附連接蛋白共同組成內皮細胞間連接複合體，是構成BRB 的分子基礎，對維持視網膜內皮細胞屏障功能起關鍵作用。
（二）分期 臨牀上通過直接檢眼鏡可將DR 分爲六期。
第一期:靜脈端毛細血管擴張，形成微血管瘤，動靜脈屈曲形成動靜脈交叉，可以有出血。該期對視力沒有影響。
第二期:微血管瘤更加明顯，出現結節、出血並有硬性滲出，中央視覺受損。
第三期:出現棉絮狀軟性滲出，有出血和水腫。以上三期稱爲背景性DR (非增殖性DR)。第四期:有生長無規律的新生毛細血管，可向玻璃體內延伸，玻璃體內出血。
第五期:玻璃體機化物增生，甚至血管破裂後，結締組織機化致視網膜玻璃體出血而失明。
第六期:增生的新生血管破裂，大量出血以及增生膜牽拉導致視網膜脫離，造成失明。晚期還可見到活動增殖期的殘存斑痕組織。後三期稱增殖性DR。
（三）病理改變 DR 的基本病理改變是微血管病變，包括:① 周細胞選擇性的丟失；② 基底膜增厚；③ 微血管瘤的形成；④ 內皮細胞增生；⑤ 新生血管形成。其中周細胞選擇性的丟失是最早的病理改變。
（四）血糖與DR 的關係
目前公認：糖代謝機制紊亂是DR 發生的重要原因，是糖尿病代謝紊亂和內分泌系統與血液系統損害在視網膜上的反映。長期高血糖引起機體蛋白質非酶糖化所形成的糖基化終產物大量堆積是導致視網膜毛細血管周細胞衰亡、DR 發生的主要原因。糖基化終產物堆積於內皮細胞及基底膜，從而活化白細胞，後者在視網膜毛細血管的異常粘附和浸潤，可阻塞視網膜毛細血管。另外，活化的白細胞釋放自由基及蛋白酶損傷周細胞和內皮細胞，又影響血管通透性和自我調節功能。毛細血管基底膜或基底膜蛋白的非酶糖化除了能引起本身結構和功能改變外，還能抑制周細胞的增殖並促進視網膜內皮細胞的增生。此外，糖基化終產物還可以通過誘導細胞因子的產生以及活化蛋白激酶-C 參與DR 的發生。高血糖可提高組織內甘油二脂的含量，繼而激活了蛋白激酶-C的活性。蛋白激酶-C可促進多種細胞因子的表達（主要是血管內皮生長因子），促進新生血管的形成，並可使誘導型NO 生成增加，損傷內皮細胞和周細胞；蛋白激酶-C還可抑制鈉-鉀-ATP酶的活性。另一方面在高血糖狀態下，進入磷酸戊糖途徑的葡萄糖增加，蛋白激酶-C 活性增加，血管舒張性前列腺素產物增多，這可能是引起視網膜血流量和血管通透性增加和視網膜病變發生的一種機制。
長期高血糖導致蛋白質非酶糖基化，造成的結果是微血管壁的損害，基底膜增厚，通透性增加，甚至引起血管阻塞，最終導致DR 的發生。因此，DR 的發生與糖尿病病程、空腹血糖的高低有很大關係，即病程越長、空腹血糖控制不佳，則發生DR 的可能性就越大。已經有多項國際大規模研究證實，良好的血糖控制可以降低DR 的發生率。
值得注意的是，血糖水平只是反映血糖控制質量的一個瞬時指標，而糖化血紅蛋白水平是反映長期血糖控制質量的平均指標。糖化血紅蛋白可反映患者檢測前2～3 月的血糖情況而不受短期血糖波動的影響。相關統計學分析表明糖化血紅蛋白水平是預示DR 發生、進展或發生增殖性糖尿病視網膜病變的重要指標，糖化血紅蛋白長期偏高，也表明今後發生DR、DR 進展或發生增殖性糖尿病視網膜病變的概率越大。糖化血紅蛋白含量與紅細胞聚集速度呈正相關，糖化血紅蛋白含量越高，紅細胞聚集速度就越快，大量紅細胞快速聚集，易使微小動脈形成血栓；同時，紅細胞內血紅蛋白的糖化，使其對氧的親和力增大，血栓形成及氧解離速率降低，使組織缺氧，誘發一系列血管生長因子增生，打破血管生成因子，抑制因子間的動態平衡，這是DR 發生和進展的基礎。
經典理論認爲：視網膜暴露於高濃度的血漿葡萄糖中，周細胞內過量葡萄糖在醛糖還原酶的作用下還原成山梨醇，進入葡萄糖代謝的山梨醇通路。細胞內山梨醇代謝緩慢，蓄積在細胞內造成滲透壓升高、細胞腫脹、細胞膜破壞。蓄積形成滲透梯度及D-葡萄糖競爭性與肌醇載體結合，細胞內肌醇池耗竭，而肌醇有調節鈉-鉀-ATP酶活性的作用。因此，肌醇的耗竭，造成周細胞的鈉-鉀-ATP酶活性降低，DNA活性下降,導致周細胞死亡。同時血管內皮細胞受損，出現無結構毛細血管，最後閉塞。此外，醛糖還原酶的激活可引起內皮源性一氧化氮(NO)合成減少，使內皮依賴性血管舒張功能受損。
早期時的糖尿病患者視網膜血管擴張是對全身與局部刺激的自我調節，隨着病情的發展，糖尿病患者血液中一些成分含量的增高或減低，加重視網膜缺血缺氧，毛細血管收縮喪失，滲透性增大，使視網膜發生滲出。繼續發展會造成毛細血管閉塞，形成視網膜無灌溉區、新生血管形成、視網膜及玻璃體出血機化，最終形成視網膜脫離。廣泛的內皮細胞和周細胞喪失，出現無細胞結構的毛細血管，進一步加重血管周圍的視網膜缺血，而缺血本身就可能作爲刺激新生血管增殖的因子，最終形成DR。其典型表現包括：毛細血管周細胞選擇性的丟失，微血管瘤形成，毛細血管基底膜增厚，進而導致血-視網膜屏障破壞，毛細血管閉塞及非灌注區新生血管形成、纖維增殖。毛細血管閉塞是DR 早期微循環改變的顯著特徵，是視網膜新生血管形成的先兆。眼底檢查可發現視網膜後極部散在微血管瘤和小點狀或小片狀出血，視網膜靜脈充盈擴張、輕度迂曲，並可通過眼底血管熒光造影證實。隨着病情的繼續發展，除了微血管瘤和點片狀出血外，同時出現白色或黃白色滲出，病變往往波及黃斑區而影響視力。進一步發展，視網膜和視乳頭上出現廣泛的新生血管，並有結締組織增殖，視網膜反覆出血，棉絮狀滲出增多，嚴重損害視力。晚期或嚴重病例，可反覆發生大量的玻璃體出血，出血如不能完全吸收可產生機化條索，與視網膜粘連，引起增殖性玻璃體視網膜病變，增殖條索牽拉視網膜引起視網膜脫離，最後導致失明。
高血糖記憶和糖尿病視網膜病變有關。高血糖記憶是指在後續正常血糖內環境過程中，引發的微血管持續、進行性改變。就是說雖然血糖已經被控制爲正常，但糖尿病視網膜病變依然在發展。研究表明，在血糖持續升高達2.5 年的狗，其眼睛的組織病理學仍正常，但在後續2.5 年的正常血糖階段，則發展成嚴重的視網膜病變。提示單一良好的血糖控制不能阻斷後期視網膜微血管病變的進程。糖尿病干預和併發症研究的流行病學顯示高血糖記憶在糖尿病患者中同樣可發生。這些研究表明，在糖尿病發病之初進行血糖控制以達到最佳水平是至關重要的。有文獻報道，高血糖可引發線粒體過氧化，這一點可以解釋在後期正常血糖階段併發症進展的原因。
經典的DR 發病機制不能解釋爲什麼糖尿病患者在臨牀出現可辨的血管改變以前，就已出現許多功能性改變，如視網膜電生理改變，視覺對比敏感度，暗適應異常等。正常的視覺依賴於正常的視網膜神經，所以糖尿病患者失明的最終原因可解釋爲神經的變性。近年來的臨牀和基礎研究發現糖尿病患者和動物模型在DR 特徵性微血管發生改變以前已經出現了神經元的改變。視網膜具有清晰的神經元細胞分層，主要有5 種具有完整的形態特徵的神經元。除了光感受器、雙極細胞和神經節細胞這條直通線之外，還有水平細胞和無長突細胞構成的橫向連接。從定義上說，視網膜神經元接受信息，並分析信息，然後將這些信息通過一條清晰的通路——視神經傳入高級中樞做進一步處理。因此，作爲導致視功能損害的DR，無疑破壞了這些神經元的功能。另外，糖尿病本身可增加視網膜、視經細胞凋亡、細胞功能改變及氨基酸代謝異常，引起穀氨酸濃度升高，造成視網膜、視經細胞繼發性損傷，加重視網膜、視經細胞缺血與缺氧，故慢性視經變性也是視力喪失的主要原因。
（五）細胞因子與DR 的關係
DR 發生發展過程中，與細胞因子的作用關係密切。細胞因子是對細胞分化、生長、增殖及功能等具有調節作用的蛋白多肽。糖尿病患者由於血管及血液因素導致毛細血管閉塞，從而引起毛細血管擴張微動脈瘤形成，最終發展爲視網膜缺血缺氧。缺氧引起視網膜釋放大量生長因子，致使新生血管形成發生增殖性糖尿病視網膜病變。
1、血管內皮生長因子(VEGF) 它是目前所知最強的內皮細胞選擇性促有絲分裂因子和血管生成因子，能特異性的刺激血管內皮細胞增殖，參與新生血管的形成過程，被認爲是與增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）新生血管形成聯繫最緊密的一個因子。在PDR 患者玻璃體中VEGF 明顯升高。在糖尿病早期VEGF 能選擇性的作用於血管內皮細胞，導致血管內皮細胞之間縫隙連接和緊密連接異常，血管通透性升高，刺激內皮細胞增殖，最終形成新生血管。
2、內皮素（ET） 是血管內皮細胞（VEC）分泌的迄今所知體內最強的縮血管物質。有研究表明VEC 損傷是增加ET 釋放的一個重要機制。糖尿病患者血漿ET 水平增高，與VEC 數存在非常顯著的正相關。表明糖尿病患者血漿ET 水平增高和VEC 損傷有密切關係。VEC 損傷越重，其循環中ET 水平增高越明顯。
3、一氧化氮（NO） 動物實驗表明，NO 生成量與NO 合成酶（NOS）活性的改變是導致糖尿病慢性併發症的原因之一。NO 含量增高多表現在糖尿病早期，而NO 下降則多表現在糖尿病晚期，表現爲NO 從病程初期升高到代償正常再到下降的趨勢。氨基胍具有抑制NO 生成的作用，從而可以抑制實驗性DR 的發生。除上述因子外，在缺氧的情況下視網膜還可釋放：成纖維細胞生長因子，胰島素樣生長因子，轉化生長因子-β及腫瘤壞死因子等，它們均參與DR 的發生。
（六）血小板與DR 的關係
長期高血糖本身即可導致血液呈高黏、高聚、高凝狀態。糖尿病患者的血小板更易於栓塞是因爲糖尿病時纖溶酶原抑制劑的水平相對較高。觀察表明糖尿病患者口服乙酰水楊酸後其發病率明顯降低。有人證明，在狗中用阿司匹林治療可以降低5 年後非細胞成分的毛細血管生成和視網膜大量出血的發生率。以上研究表明阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥成爲當前研究治療糖尿病微血管併發症的新領域。另一實驗表明，糖尿病患者紅細胞膜鈉-鉀-ATP 酶活性下降、紅細胞膜磷脂成分的改變（膜脂質過氧化，膜磷脂成分改變）均影響紅細胞變形能力，導致紅細胞結構破壞，而對DR 發生發展起作用.
（七）自由基與DR 的關係
DR 與自由基作用的關係密切。葡萄糖及其它糖類與大分子物質發生蛋白非酶糖化的過程中，形成脫氧葡萄糖酮醛時，其中間產物和葡萄糖都經歷了自身氧化過程，此間伴隨着氧自由基和H2O2的生成。曾有報道稱，蛋白的非酶糖化可使自由基產生的速率增加50 倍。自由基可使膜發生脂質過氧化，產生交鏈反應，使膜通透性增高。自由基通過攻擊膜蛋白及胞內的酶系統和核酸，使細胞增殖週期延長，並可誘導細胞凋亡。由於氧化應激的亢進，表皮生長因子IL-8、PDGF、粘附分子等可促進參與微血管病變的發病及與進展的有關因素基因的表達。
（八）血脂與DR 的關係
研究表明，血脂水平和DR 有關。最近，早期治療糖尿病視網膜病變研究(ET DRS)和WESDR 研究組發現，血總膽固醇和低密度脂蛋白與DR 患者視網膜硬滲嚴重程度有統計學關聯，DR 進展與血甘油三酯和低密度脂蛋白有聯繫。脂代謝異常是糖尿病的獨立危險因素，在糖尿病的早期即存在較明顯的脂代謝紊亂，隨着病程的進展，血脂紊亂愈加明顯。它可能是脂蛋白脂酶活性降低及胰島素對三酰甘油的合成與分解代謝影響不平衡的結果。糖尿病患者血脂異常的特點是TG增高、VLDL-C 增高、HDL-C 下降。由於長期高糖狀態和胰島素不足，各類血漿脂蛋白可發生不同程度糖化，LDL-C 與受體的親和力下降，導致LDL- C 清除減慢，使TG和LDL-C 的水平增高，促進脂質在微血管壁的沉積和滲漏，加重視網膜的滲出和水腫，而導致DR 及糖尿病性黃斑病變的發生和發展。血漿LDL-C 水平升高者發展爲有臨牀意義的黃斑水腫的風險增倍，TG 與HDL 之比增高者黃斑水腫的風險增大4倍。脂類和黃斑水腫的滲出物之間的關係在生物學上是可能的，因爲脂類水平增高與內皮功能障礙有關，後者似乎在DR 的致病機制中起了重要作用，特別是在血-視網膜屏障破壞時。但另外幾項研究卻報道了相反的結果。Slnav 等報道血總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白與增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）相關聯，與血甘油三酯無關聯。Marshall 等也發現膽固醇在1 型糖尿病患者與 DR的發生和進展無關聯。Weber 等報道在兒童1 型糖尿病血甘油三酯與視網膜病變有相關性，而膽固醇沒有這種關聯，然而有些研究顯示高密度脂蛋白是兒童1 型DR 進展的最重要危險因素。
（九）血壓與與DR 的關係
DR 與血壓控制不佳呈正相關，長期血壓控制不佳是導致DR 的一個因素。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生高血壓的比率要高出 0.5～2 倍，糖尿病、高血壓對心、腦、腎損害程度遠大於單純原發性高血壓或單純糖尿病患者。糖尿病合併高血壓的患者不僅存在小血管病變，同時還有大血管病變，極易發生心腦血管疾病，並可加速腎臟病變和視網膜病變的發生和發展。高血壓患者由於血壓長期持續性升高，可引起視網膜的一些病理改變，早期視網膜小動脈痙攣，持續痙攣則可發展爲動脈硬化，如果病情發展，血壓急劇增高，可出現視網膜水腫、出血和滲出，進一步發展顱內壓增高可合併視乳頭水腫。及早控制血糖、血壓和血脂是防止和降低DR 發生率的關鍵。
（十）吸菸與DR 的關係
DR 與吸菸的關係密切。香菸在燃燒時，可釋放出4000 種以上的成分，主要成分爲尼古丁、焦油、多環芳烴和一氧化碳等。煙霧中還含有多種重金屬和有害礦物質，如鋁、鉛、汞等。尼古丁和一些血管活性物質可使血管收縮，導致眼部組織缺血缺氧。尼古丁和一氧化碳可使血液黏度改變，使血小板聚集性升高，易於血栓形成，可引起眼部血管病變。吸菸可導致脈絡膜血流發生改變和視網膜動脈硬化，使視網膜發生缺血。
二、治療
（一）合理地控制血糖
合理有效控制血糖能延緩DR、腎病及神經病變的發生和進展。UKPDS 對新診斷的2 型糖尿病強化血糖控制可使微血管併發症風險下降25%。值得注意的是：動物實驗表明，高濃度胰島素可能通過刺激Müller 細胞編碼VEGF 基因的轉錄,增強VEGF 蛋白的表達，從而加速DR 病變的新生血管形成。在應用胰島素的早期，胰島素可能通過激活視網膜周細胞的鉀通道，使細胞膜出現去極化，引起周細胞收縮、血流減少，導致視網膜缺血缺氧，並使毛細血管通透性增強，促進DR 進展，所以臨牀胰島素的使用需要慎重。
（二）醛糖還原酶抑制劑(a1doser eductase inhibitor, ARI)
糖尿病高血糖時，糖代謝的多元醇(山梨醇)通路被活化，葡萄糖經此通路生成過多的山梨醇。通過抑制多元醇代謝途徑中關鍵酶醛糖還原酶來改善多元醇代謝途徑的平衡。在糖尿病大鼠中，ARI 阻止視網膜血管壁補體的早期活化，降低補體抑制劑的水平以及稍後的血管外膜細胞和內皮細胞的凋亡，無細胞毛細血管的發育。高血糖下進行器官培養，大鼠和人視網膜山梨醇生成增加。醛糖還原酶活性過度可能是人DR 的發病機制之一。給予半乳糖飼養的狗，停用半乳糖使血糖恢復正常，使用ARI 可能延緩糖尿病狗視網膜病變的發生和進展。
（三）生長因子抑制劑
有4種不同作用途徑的VEGF 抑制劑，分別爲VEGF 受體嵌合蛋白、VEGF 中和抗體、反義寡聚脫氧核昔酸和選擇性VEGF 受體激酶抑制劑，第4種可能爲較有前途的抑制劑。另外，轉化生長因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)在DR 中的作用也值得注意。一般認爲，TGFβ 爲抗血管增殖因子。將視網膜周細胞與內皮細胞體外共同培養時，周細胞分泌的TGFβ 可抑制內皮細胞生長。推測DR 時周細胞減少，TGFβ 隨之減少，導致內皮細胞無限制地增殖，從而新生血管形成。TGFβ 以無活性形式分泌，通過蛋白酶如纖溶酶的作用後釋放活性的TGFβ。在增殖性糖尿病視網膜病(PDR)患者的玻璃體中發現，總的TGFβ 水平不變，而活性型的TGFβ 水平顯著減低，與α2 抗纖溶酶(TGFβ 活性的抑制物)的水平呈高度負相關。推測DR 時視網膜微血管通透性增加，從而視網膜組織中的α2 抗纖溶酶濃度增加，活化TGFβ 減少，抑制內皮細胞增殖的作用減弱，新生血管形成。
（四）蛋白質非酶糖基化抑制劑
氨基胍嘧啶(Aminoguanidine,AG)是一種非酶糖基化抑制劑，可阻止AGEs 形成及隨後的蛋白交聯，清除自由基，防止脂質氧化，對氧化應激引起的細胞凋亡有抑制作用, AG 作爲AGEs 特異性抑制劑，有可能成爲治療DR 的藥物。目前國外正進行臨牀實驗，來驗證AG 對糖尿病慢性併發症的作用。
（五）自由基清除劑
自由基清除劑如維生素E 和SOD可減少脂質過氧化物的產生，保護內皮細胞及周細胞。儘管自由基清除劑有上述作用，但它對AGEs ,微血管瘤的形成及毛細血管閉塞無明顯作用，因此，自由基清除劑對DR 具有保護作用，而其治療作用有限。
（六）激光治療
對於DR 來說藥物治療一般只針對早期的DR 患者，一旦患者出現滲出、出血、微動脈瘤以及新生血管的時候要考慮激光光凝治療。而且激光光凝治療對於有DR 的糖尿病患者來說臨牀效果還是比較好的。但應當指出的是激光光凝治療並不是對所有的DR患者都有效，如果使用不當，也有可能帶來嚴重的不良反應，加速病情發展；另外即使正確的光凝治療本身也是一種病理過程，也會對視力、視野以及暗適應造成一定的傷害。因此對DR 患者進行激光光凝治療以前要權衡以下3個方面的因素:① 不做激光光凝治療DR 所造成視力喪失的危害性；② 激光光凝治療能獲得的效果；③ 激光光凝治療本身帶來的不良反應。這裏需要說明的是DR 的是激光光凝治療最常用的是氫激光和氫激光。對黃斑光凝時，適宜選用純綠光，以減少黃斑區黃色素的損傷；對於視網膜嚴重水腫、有白內障以及玻璃體混濁的眼，可選用穿透力較強的氫紅、黃激光或810 nm的紅外二極管激光。
（七）玻璃體手術治療
增生性糖尿病視網膜病變是糖尿病患者致盲的主要原因，糖尿病視網膜病變的黃斑水腫，早期的增生性糖尿病視網膜病變應進行激光光凝治療，但對於嚴重的增生性糖尿病視網膜病變則需進行玻璃體手術治療。
嚴重的增生性糖尿病視網膜病變的臨牀特徵有:① 新生血管和纖維組織增生；② 不完全的玻璃體後脫離；③ 視網膜牽拉。玻璃體切割手術能夠切除混濁的玻璃體，切除玻璃體內前後方向牽拉視網膜的纖維索條，剝除引起玻璃體積血的視網膜前纖維血管膜。常見的手術指徵有:① 嚴重的不吸收的玻璃體積血；② 牽拉性視網膜脫離合並早期黃斑牽拉；③ 混合性視網膜脫離；④ 緻密的視網膜前出血和黃斑前纖維膜；⑤嚴重進行性視網膜纖維血管增生；⑥玻璃體積血合併早期虹膜新生血管；⑦ 白內障合併玻璃體積血；⑧ 溶血性青光眼。由於玻璃體切割手術要求的儀器設備高，對術者的手術技巧要求也非常高，因此該方法還沒能普遍的應用，但是治療嚴重的增生性視網膜病變的一個發展方向。
總之，糖尿病視網膜病變是嚴重威脅視力的疾病，一定要做到早發現、早治療，對各種治療方法綜合應用才能起到應有的效果。