肝癌的預防研究進展

原發性肝細胞癌(HCQ是世界範圍內流 行率及死亡率都很高的腫瘤之一，全世界每年死於HCC的人數多達250000人以上.我國，每年診斷的HCC高達137000餘例，佔世界總例數的43%以上，儘管近年來HCC的診斷及治療有所進展，但近年HCC的死亡率仍居高不下95 %。1990年以來，HCC已超 過食管癌成爲我國居民癌症死亡的第二位原因，年死亡率達到了20.37/ 10萬，預測到2000年達21 .18/10萬。本文對近年來國內外的HCC預防研究工作綜述如下。 HCC的發生率具有明顯的地理分佈上的差異:從世界範圍來看，它的發生率在北歐、北美很低，南歐中等，非洲亞撒哈拉沙漠( SuIrSaharan)地區及南亞很高。在我國，HCC高發區大多集中在東南沿海市縣，其中又以廣西的扶綏、江蘇的啓東和海門及福建的同 安等地區爲突出。根據最新資料統計，近二十年來廣西肝癌死亡率呈顯著上升趨勢，標化 死亡率從70年代的16.49/ 10萬上升到90年的
24.43/ 10萬(其中男性從24.67/ 10萬上升到38.01/10萬)，年增長率爲2.29%。江
蘇啓東1995年的HCC預測死亡率爲59.95/10萬，其中男性爲95 .10/10萬3。這些數字大大高於全國的平均HCC死亡率。HCC發生率的這種明顯的地理分佈上的差異，提示環境致HCC危險因素的存在。 通過多年來的現場流行病學及實驗病因學研究，HCC的已知危險因素現主要定位在 乙肝病毒(HB勸感染以及黃麴黴毒素(AF刀在食品中的污染，其次爲丙肝病毒(HC勸感染以及飲水中藍綠藻毒素(瓏，又稱微囊藻毒素)的污染，再其次爲HCC家族史、飲酒等。下面簡要複習幾個主要的致肝癌危險在因素。
1 . HB V:有人認爲HB V感染是我國HCC的頭號危險因素，因爲我國HCC患者的HB V感染率高達90%以上;普通人羣中慢性HB V攜帶率爲10%左右，即約有1 .2億中國人是慢性HB V攜帶者，包括孕婦，這些慢性攜帶HB V的婦女生下的小孩在出生後6個月HBs飽陽性率爲40%以上，每年另外還有100萬兒童新感染上HBV'
2、 AFT: AFT在動物實驗中的強致肝癌作用早已明確。大量的流行病學資料顯示人類HCC的發生與食品中AFT的污染有很密切的關係。世界衛生組織(WHO)早在1969年就將ATF列爲人類已知的化學致肝癌物之一。在廣西某HCC高發區，1987年前後人均AFT的年攝入量爲4.58 mg 。上海一份1994年的報告表明90%的HCC患者的尿中可查到黃麴黴毒素B1( AFB1)代謝物，而對照人羣僅爲20 %[6。近年來在研究抑癌基因p53的熱潮中，對南非及中國的江蘇啓東、廣西扶綏等地的人HCC的研究結果以及動物實驗的研究結果表明，這些地區的肝癌組織發生r53基因的249密碼子的熱點突變較多，許多研究者認爲這種突變與AFB1的攝入有關。這爲AFB1是人類HCC的病因又提供了一個佐證。
3 .HCV:在日本、意大利、希臘等地，約50%的HCC與HCV感染有關。在我國，俞順章等人近年通過對南、北方4個地區的HCC病例進行對照研究，認爲我國大部分地區乙型肝炎與HCC關係密切，但在某些北方地區HCV感染可能取代HB V而成爲當地HCC的主要危險因素之一。
4,MC:國內在廣西扶綏、江蘇啓東和海門等地先後進行的6次較大規模流行病學調查中，已證實飲用池塘水和溝渠水的人羣的HCC死亡率高於飲用自來水和深井水的人羣。瓏是溝塘水最常見的污染源煮沸加氯消毒和普通的沉澱、過濾淨化法均不能將其殺死或去除。據估計我國約有1億人主要飲用被藻類毒素污染的水源。但至目前MC致HCC的人體生物學證據尚不充足。
三、預防HCC的實驗室及現場研究
(一)預防HB V感染
1.乙肝病毒疫苗接種
自80年代中期開始，世界範圍內一些HCC高發國家和地區開始實施對兒童，尤其是對新生兒進行乙肝病毒疫苗接種。非洲的HCC高發國家贊比亞於1986年開始實行對新生兒進行乙肝病毒疫苗接種，經過4年對12萬餘人的觀察，乙肝疫苗接種對HB V感染率和HB V慢性攜帶率的抑制效果分別爲84%及94 %。臺灣的一份1997年調查報告表明，自1984年7月臺灣全島實行大範圍的兒童接種乙肝病毒疫苗計劃以來，HCC的年發生率在6一14歲兒童中已從1981一1986年的0.70/10萬逐漸下降，1986 - 1990年下降爲0.57/ 10萬，1990 - 1994年再下降爲0.36/ 10萬(p<0.01) ;該計劃實施前的1974- 1984年出生的6-9歲兒童中HCC發生率爲0.52/ 10萬，而計劃實施後1984一1988年出生的6-9歲兒童中HCC發生率已下降爲0.13/10萬(p< 0.001)。
廣西肝癌肝炎高發區隆安縣自1989年實行對新生兒普遍接種乙肝病毒疫苗以來，經8年定羣隨訪，HBs掩陽性率爲1.1%一2.9%，對照組爲15.5，平均保護率爲87.1。有關的調查資料還顯示乙肝病毒疫苗的首劑接種越早，阻斷母嬰傳播的效果越好。
由於上述地區的新生兒接種乙肝病毒疫苗計劃實施時間還不是很長，目前的調查對。基因防治HB V感染雖還處於實驗室階段，卻已顯示出一些有希望的前景:據日本Moriya等人1996年的報導，他們用HBx基因的轉基因小鼠模型試驗了兩對有意義鏈及反意義鏈寡核普酸，結果發現僅僅是那條可覆蓋HBx基因啓動密碼子的反意義鏈寡核普酸能夠抑制HBx基因在小鼠肝臟的表達。
(二)預防AFB1的致肝癌作用
針對AFB1致肝癌作用的預防(又稱化學預防)研究自80年代初以來世界各地有一些報導，這裏主要介紹研究比較系統的廣西腫瘤研究所所作的對綠茶預防肝癌的研究，以及美國Johns Hopkins大學T. Kensle:教授的實驗室所作的關於Oltipraz的研究。
1.綠茶對AFB1致HCC的化學預防作用
80年代初，廣西腫瘤研究所病理室在國內率先開始了化學預防AFBI誘發HCC的研究。該研究室首先通過幾個實驗對一大批可食性植物進行篩選實驗。經比較，綠茶對AFBI致大鼠肝癌作用的抑制力在衆多的被試物中脫穎而出。此後該室又從各個方面對綠茶抑制AFBI誘發肝癌的化學預防作用進行了一系列的實驗研究，主要結果有:①綠茶抑制AFBI致大鼠肝癌作用的長期觀察研究結果表明，HCC的發生率在綠茶組和對照組分別爲9.1%和17.4%，並且與對照組相比，綠茶組的HCC發生較晚、腫瘤個數較少、肺轉移率低;2綠茶抑制AFBI致大鼠肝癌作用的時間一效應關係研究結果顯示綠茶無論用在大鼠暴露於AFBI之前、之中或之後，均有明顯的抑制效果;③綠茶抑制AFBI致大鼠肝癌作用的劑量一效應關係的研究結果顯示在一定的劑量範圍內，綠茶的濃度愈 高則大鼠發生的肝癌前病變r GT竈愈少、愈小;綠茶抑制AFBI作用的有效成分的研究結果表明綠茶的水提取物及茶多酚均有明顯的抑制AFBI致肝癌作用的效果，提示人們只需飲用綠茶水而不必嚼食茶葉就可獲得綠茶的保護作用;5綠茶對AFBI以外的化學致肝癌物的作用的研究結果提示了綠茶對化學致肝癌物的廣譜預防作用。
在動物實驗研究證實了綠茶抑制AFBI致肝癌作用的有效、安全及可靠性後，廣西腫瘤研究所流行病學研究室於80年代末至90年代初在廣西某肝癌高發現場進行了綠茶預 防人類肝癌的流行病學研究。結果顯示HCC的發生率在綠茶組及對照組分別爲12例/3474.5人年和29例/2732.0人年，2組間差別顯著(p<0.01)。
關於綠茶的抑癌機制，中科院腫瘤所最近的研究結果提示可能不是間接通過對致癌物的解毒酶或代謝酶的影響，而是直接與經代謝活化了的終致癌物起反應(還原)，使終致癌物失去親電子能力，從而阻止致癌物-DNA加成物的形成。