妊娠期急性脂肪肝

妊娠期急性脂肪肝(Acute Fatty Liver of Pregnancy, AFLP)是妊娠晚期特發性疾病，以黃疸、肝功能衰竭、凝血功能障礙、肝性腦病以及肝臟脂肪變性爲臨牀特徵，起病急驟，病情兇險，母嬰死亡率高。過去由於認識不足，母兒病死率高達85％[1]，現因早期診斷及治療方法的提高，死亡率已降至6.6%。本文就妊娠急性脂肪肝的研究進展概述如下：1．命名及發病概況：1857年Tamier發現了妊娠期一種特殊的肝病；至1934年Stander及Cadden首次提出此類肝病爲妊娠期急性黃色肝萎縮；1940年Sheenan通過屍檢及組織學檢查發現肝細胞脂肪浸潤爲本病特徵，明確了該病的病理組織學特徵；至1956年Moore纔將其命名爲妊娠期急性脂肪肝，目前國內外均採用Moore對本病的命名。國外曾報道本病的發病率爲1/13328，目前對較輕型和較早期病例的識別增多，本病的發生率明顯增高，可達1/6692[2,3]，而國內尚無確切報道。 2．病因：AFLP是妊娠後期特發的肝病，可能與妊娠後期母體激素、環境、免疫應答變化，脂質代謝、蛋白合成障礙，以及胎兒方面的因素有關，但至今病因不明。研究多集中在AFLP與線粒體內脂肪酸β氧化障礙的關係上。Grimbert等[4]發現人爲致雌激素水平增高，可抑制線粒體脂肪酸β氧化致脂肪變性，誘發脂肪肝；我國有學者以苯甲酸雌二醇腹腔注射孕鼠體內，發現孕鼠肝細胞脂肪變性[5]；這些均提示高雌激素水平與肝臟脂肪變性有關。脂肪酸氧化過程需要一系列特殊的酶，這些酶的缺陷可導致肝臟發生小脂滴脂肪變性，常見有長鏈3—羥酰基輔酶A脫氫酶(Long Chain 3-Hydroxyacyl Coenzyme A Dehydroge-nase，LCHAD)缺陷, 並且發現妊娠急性脂肪肝患者，其子女存在LCHAD和短鏈酰基輔酶A脫氫酶（short-chain acyl Coenzyme A Dehydrogenase）缺陷[6,7]。文獻報道AFLP有46%合併PIH[8]，重度PIH肝組織病檢結果均有不同程度的脂肪浸潤，且也存在LCHAD缺陷[9]，提出PIH可能是一種肝臟微滴性脂肪變性疾病，PIH與AFLP很可能是一種疾病的不同發展階段，AFLP是最嚴重的表現形式。北醫三院資料[10]同樣證實了重度PIH可合併急性肝脂肪變性，肝臟脂肪浸潤是PIH肝臟受損廣泛的病理變化之一，可能與妊娠急性脂肪肝存在相關的發病機理。3．臨牀表現：3.1 發病時間及好發因素：AFLP通常發生於孕35周以後，少數可在孕28周，個別甚至在孕23周發病[11]。多見於初產婦，尤其是雙胎妊娠或懷男胎者多見。3.2 經典病例表現爲噁心、嘔吐、乏力，伴上腹部疼痛、厭油等消化道症狀，持續1周，第2周出現黃疸並進行性迅速加深，第3周出現全身出血傾向，可表現爲嘔吐咖啡色樣物，嘔血，全身淤癍淤點，肝性腦病直至昏迷並導致母胎死亡。近年發現，本病臨牀表現甚爲多樣，部分患者可無症狀，有症狀者初發表現亦無特異性。但在病程晚期則因肝功能嚴重受損可表現爲黃疸、嗜睡、昏迷以及嚴重出血、腹水、少尿無尿等[12]。3.3 實驗室檢查：3.3.1 血常規：白細胞計數增高，一般爲20×109/L左右，血小板減低，有時可見幼紅細胞。3.3.2血清及尿膽紅素測定：血清總膽紅素增高，直接膽紅素及間接膽紅素均升高，以直接膽紅素增高爲主。血清總膽紅素一般在100umol/L左右，有的甚至高達563umol/L。直接膽紅素爲水溶性，可經腎臟排泄，但妊娠期急性脂肪肝可有腎微血管脂肪沉積，引起腎小球基底膜病變，而使直接膽紅素濾過障礙，使尿膽紅素陰性。因此尿膽紅素陰性可有助於AFLP的診斷，但也有表現爲陽性者。3.3.3 血清酶學測定：谷丙轉氨酶（ALT）及穀草轉氨酶（AST）輕中度升高。當肝細胞壞死嚴重時，酶生成障礙僅略升高與黃疸不相一致，稱此爲“膽酶分離”，常標誌病情危重。3.3.4 血清蛋白測定：當肝功能嚴重受損時，肝細胞合成白蛋白能力明顯下降，白蛋白濃度可低至15g/L，出現低蛋白血癥，而γ球蛋白合成增加致白球蛋白比值倒置。3.3.5 血氨測定：當血氨濃度超過117umol/L，即可出現肝性腦病。3.3.6 凝血功能測定：凝血功能異常很常見，表現爲血漿纖維蛋白原降低，凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白降解產物FDP增多及D-二聚體增加。3.3.7 腎功能測定：如出現肝腎綜合徵時，血尿素氮及肌酐大多增高，嚴重者可出現高氮質血癥。3.3.8 血尿酸測定：最高可達1094.8 umol/L，高尿酸血癥可先於臨牀表現，對早期診斷可有幫助。3.3.9 血糖測定：AFLP由於繼發性肝糖原分解減少，常併發低血糖，血糖可低於2.8mmol/L。3.4 影像學診斷：肝臟超聲和CT檢查有助於AFLP的診斷，但假陰性率高。AFLP肝臟的CT圖像顯示肝實質密度減弱，但有報道只有在脂肪堆積佔肝臟的20%以上方有表現，輕、中度時多無異常圖像。B超肝臟掃描時可見肝內有密集光點，回聲稍增強，分佈不均勻，肝區前段較密集，肝區後段回聲衰減，光點稀疏，整個回聲顯示透聲性強，似一層薄霧，故有“亮肝”之稱。如有肝委縮者可見肝臟縮小。B超既無損害且經濟簡便，對可疑者可常規檢查供參考，同時可排除肝臟腫瘤、膽管及膽囊疾病。3.5 病理特點： 常規染色光鏡觀察的典型所見是：肝細胞腫脹而蒼白，可呈氣球樣變，細胞漿內有小～中等空泡，直徑2~12um，散在於核周，無細胞核移位。肝組織冰凍切片用油紅O脂肪染色則可證實肝細胞內空泡爲脂肪滴。電鏡觀察細胞漿內可見有或無包膜的大小不等的空泡及線粒體膜通透性改變所導致的多形性腫大[13]。 近有報道，AFLP可表現爲大的脂肪空泡，也可以氣球樣變爲病程早期和恢復後期的唯一改變，尚常見輕～中度小竈性炎性浸潤，輕度小葉中心性壞死及不同程度的膽汁淤積。3.6 併發症：可出現肝性腦病、低蛋白血癥、上消化道出血、低血糖、腎功能衰竭、妊高徵、急性胰腺炎、產後出血、DIC、肝破裂等併發症。4．診斷及鑑別診斷：具有前述臨牀、實驗室和病理學特徵、排除可能引起近足月孕婦急性肝損害的其它原因而作出診斷。確診還有賴於肝穿刺活檢。4.1 對於肝穿刺的再認識：隨着對本病認識的逐漸深入，目前認爲確診可根據臨牀表現及實驗室檢查結果作出早期診斷，而非必須通過肝穿刺組織學檢查來確診。理由之一：該病起病急驟，可迅速累及全身各器官，任何時間上的拖延都會使病情惡化，甚至危及生命，如等病理組織學檢查結果出來後再進行治療，可能延誤治療時機而影響治療結果；理由之二：AFLP患者病情多較危重，常有凝血功能異常，血小板減少，肝穿危險性大；理由之三：肝穿刺結果可能爲陰性，即使陽性也並非是AFLP的唯一病理表現。那麼，在以下情況下肝穿刺組織學檢查是合理的：1. 臨牀疑難病例，診斷困難；2. 肝功能在產後不能恢復正常的；3. 未足月孕婦，在AFLP的早期階段，凝血功能正常，明確AFLP診斷後可作爲終止妊娠的主要指徵[14]。肝穿刺除常規留送標本，尚需另留新鮮標本作冰凍切片脂肪染色檢查。4.2 鑑別診斷：本病主要應與妊娠期重症病毒性肝炎、先兆子癇、HELLP綜合徵、妊娠肝內膽汁淤積症相鑑別。4.2.1重症病毒性肝炎血清免疫學檢查陽性，血清轉氨酶明顯升高（高達1000IU/L ）,腎衰出現晚，低血糖較少出現，組織學檢查肝細胞廣泛壞死，肝小葉結構破壞，終止妊娠能使病情改善；4.2.2先兆子癇時很少出現肝衰竭和肝性腦病，組織學檢查有典型的門靜脈纖維蛋白沉着伴肝實質充血；HELLP綜合徵是重度妊高徵的一種特殊類型，是妊娠期或產後併發的以溶血、肝細胞酶升高和血小板減少爲綜合病症的臨牀綜合徵，常見症狀有頭痛、上腹痛及血尿，以溶血指標異常爲主，但凝血指標無明顯異常，僅血小板降低，較易出現急性腎衰（20%）和胎盤早剝（18.4%）[15]。4.2.3 肝內膽汁淤積症時以皮膚瘙癢爲主要臨牀表現，但肝功能損害輕，轉氨酶及膽紅素僅輕度升高，無神經系統症狀和凝血障礙。其臨牀特點可總結爲“先癢後黃，黃輕癢重”。肝活檢肝實質和間質結構正常，膽小管內有膽栓形成。5．治療：如同其它嚴重妊娠合併症一樣，本病處理的首要目標是對母體作出評價並儘量使母胎結局良好。目前推薦的方案是在早期識別基礎上迅速分娩和最大限度的支持治療。5.1 終止妊娠是治療的關鍵。如果病史、體檢和實驗室結果均符合AFLP或AFLP不能被肯定地排除時，則無論病情輕重，病期早晚，都應儘快終止妊娠。理由是：①本病可突然迅速惡化危及母胎生命，②迄今尚無產前得以康復的先例，而近年採用立即分娩措施已使母胎存活率明顯提高；③大多數患者的肝功能在產後迅速改善，也只是在產後纔開始改善，④本病發生於近足月，分娩對胎兒影響不欠。AFLP與重症肝炎不能鑑別時亦應終止妊娠，因早期分娩可望改善前者的預後而並不使後者的預後更加惡化。至於剖宮產和引產哪種分娩方式更好，仍應按母體及胎兒的狀況及子宮頸成熟度來決定。5.2 支持治療：針對各種併發症採取積極對症治療。5.2.1 保肝、防治肝性腦病、促進肝細胞再生、防止肝細胞壞死：六合氨基酸，胰高血糖素、能量合劑、高濃度葡萄糖等。5.2.2 選用對肝臟影響最小的廣譜抗生素預防感染（頭孢三代類）；5.2.3 糾正各種代謝紊亂，包括低凝血因子、低蛋白血癥、低血糖：①輸注大量新鮮冰凍血漿、血小板、紅細胞懸液、補充凝血因子（維生素K1、冷沉澱、抗凝血酶Ⅲ）、補充纖維蛋白原[16]；②20%白蛋白50 ml，q12h，與血漿交替使用；③高濃度葡萄糖液治療低血糖。5.2.4 保持水、電解質及酸鹼平衡。5.2.5 腎上腺皮質激素保護腎小管上皮。5.2.6防治肝腎綜合徵：腎衰時大劑量速尿利尿，無效時考慮血液透析。5.2.7預治消化道出血：除補充凝血因子外，給予抑制胃酸保護胃黏膜的藥物：洛賽克。5.2.8 出現大量腹水，可行腹腔留置橡皮引流管行腹腔引流，以達到腹膜透析及緩解腹脹症狀[17]。5.2.9 肝衰竭時可行輔助性肝移植（auxiliary liver transplant）[18]、肝臟移植或人工肝支持系統（人工方法清除血循環中因肝功衰竭而產生的有害物質的一系列裝置）。6．預後：過去一直認爲AFLP是迅速致命的病，預後極差，1980年報道母胎死亡率仍高達85％。但近10年來，AFLP的預後已大爲改善，母體存活率提高到65％～90％，圍產兒死亡率降低至14％～18％。此種改善可能歸因於：①早期診斷及對輕型病例的識別增多，患者病情和併發症較輕②重症監護病房的設立，提供了更積極有效的支持治療③及時分娩。以往一般認爲，AFLP不復發。但近年至少已報道4例AFLP復發。因此，AFLP康復後若再次妊娠，需密切隨訪監測，一旦出現任何復發徵象即應終止妊娠。參考文獻：1. 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