糖尿病與高血壓的治療進展

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糖尿病與高血壓的治療進展一、前言
　　糖尿病和高血壓都是最常見而相關的內科疾病。1980～1981年全國14省市30萬人調查標化糖尿病患病率爲6.74‰。1994～1995年全國25萬人口調查糖尿病及糖耐量異常各佔2.5%，患者比15年前增加 了3倍以上，45歲以上明顯增加，60歲達患病率高峯，超重者患病率是正常體重者的3倍。目前我國糖尿病人已達2 000萬以上，其中90%以上爲Ⅱ型糖尿病。80%的糖尿病患者死於心、腦、腎等慢性合併症，其冠心病及心肌梗死的患病率是無糖尿病患者的2倍，而其腎病和失明分別爲7倍及25倍。我國腦血管意外的發病率明顯高於冠心病，居於前列。糖尿病人動脈硬化患病率高，起病年齡小，進展迅速且病情重。而這些合併症的發生除與血糖控制有關外，高血壓是一關鍵的危險因素。1959年全國13省市調查高血壓患病率爲5.11%，1991年爲11.88%，1991年北京郊區農村高血壓的患病率爲9.6%。
　　Ⅱ型糖尿病患者高血壓的患病率爲20％～40%，比普通病人高1倍，甚至在糖尿病出現之前多年，高胰島素血癥階段已有高血壓，糖尿病患者患高血壓的高峯比正常人提前10年，隨糖尿病病情發展血壓不斷升高，有報道60歲以上的糖尿病患者60％～100%有不同程度的高血壓。因高血壓死亡的病人10%有糖尿病。兩種病的合併存在是加速心、腦、腎血管嚴重疾病的發生發展的重要原因，因此防治糖尿病的同時不可忽視高血壓的控制。
　　世界衛生組織和國際高血壓學會將1級（輕度）高血壓即血壓在140～159/90～99 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的病人合併糖尿病者定爲高心血管病危險組，其後10年內心血管事件危險性爲20%～30%，與重度高血壓（≥180/110 mm Hg）同等視之，這是根據發生卒中以及心肌梗死的危險性而制定的。老年糖尿病人不少爲單純收縮期高血壓（≥140/<90 mm Hg），亦需引起重視。
二、糖尿病合併高血壓的原因
　　Ⅱ型糖尿病與腎臟損害有關，而Ⅱ型糖尿病合併的高血壓多爲原發性，兩病均爲多基因遺傳病，胰島素抵抗起重要作用。1988年Reaven提出代謝綜合徵的概念係指一起伴發的高胰島素血癥、糖尿病或糖耐量受損、高血壓和脂代謝異常的一組臨牀現象，又稱胰島素抵抗綜合徵。由於組織細胞對胰島素敏感性下降，從而刺激胰腺胰島素代償性分泌增加，致高胰島素血癥。許多研究說明高血壓與高胰島素血癥有關。例如，高胰島素血癥常在血壓升高前早已存在多年；非糖尿病人羣的高胰島素血癥者平均收縮壓及舒張壓均高於非高胰島素者；糖尿病者的子代有高胰島素和高血壓趨勢；口服葡萄糖耐量試驗有高胰島素者，5年內高血壓發生率很高；胰島素抵抗在無論肥胖或消瘦的高血壓病人都會存在。
　　胰島素抵抗時脂蛋白脂酶活性下降，高血脂促使動脈硬化、血壓升高。高胰島素還影響Na+-K+-ATP酶，增加腎小管鈉、水重吸收，促使鈉儲留。降低Ca2+-ATP酶活性，使細胞內Ca2+濃度增加，增加交感神經活動，增加血管對血管緊張素Ⅱ的反應性。胰島素及胰島素樣生長因子影響內皮細胞中的蛋白激酶C水平而增加血管阻力，使小動脈平滑肌增生，內膜增厚。
　　高血糖也是引起血壓增高的原因：(1) 蛋白非酶糖化使糖化終末產物聚集在血漿和組織中，最常見於腎小球基膜及系膜中。(2) 高血糖使腎入球動脈擴張，高灌注損傷內皮和系膜。(3) 激活蛋白激酶C，增加內皮細胞合成內皮素、血管緊張素轉換酶(ACE)等縮血管物質。(4) 刺激血管平滑肌增殖，損傷血管內皮細胞，增加Ⅳ型膠原的合成，纖維粘連蛋白增加，促使血管硬化及高血壓發生和發展。
三、糖尿病病人嚴格控制高血壓的重要意義
　　血壓控制的現狀極不滿意。70%以上的高血壓未控制或控制不滿意。我國接受治療的高血壓病人不到1/4，而在治療中的高血壓僅約10%控制在160/95 mm Hg以下。有關嚴格控制血壓在延緩和避免高血壓和糖尿病所致心腦血管合併症中的作用，已有較多大規模前瞻性隨機對照研究報告，對臨牀有重要的指導作用。
　　1.應用利尿劑和β阻滯劑對47 000名高血壓病人進行隨機對照研究，平均觀察5年，舒張壓下降5～6 mm Hg，可減少腦血管意外38%，老年腦血管意外下降34%，中年下降43%，但老年降低的絕對值爲年輕人的2倍。致死及非致死冠心病危險下降16%，冠心病危險性老年下降19%，年輕人下降14%。
　　2.老年收縮期高血壓研究（SHEP）觀察平均年齡70歲的老年人降壓治療的效果。其中Ⅱ型糖尿病583/4 736人佔12.3%,568人進入觀察,治療4.5年，糖尿病與非糖尿病的主要心血管事件危險性均減少34%。
　　3.Syst-Eur試驗應用尼羣地平使血壓下降10/5 mm Hg，腦血管意外減少42%。糖尿病亞組更顯有益。其中492例糖尿病者（10.5%）所有原因死亡減少55%，心血管病死亡下降76%，心血管事件下降63%。Stone和Syst-CHINA試驗是在我國進行的觀察。Syst- China是用安慰劑對照,1 253例病人收縮期高血壓(>160/<90 mm Hg) 60歲以上老年人用鈣通道拮抗劑尼羣地平或加服開搏通或(和)雙氫克尿噻治療，腦血管意外危險性明顯減少。
　　4.高血壓最佳治療(HOT)由31個國家觀察了18 790例病人，平均隨訪3.8年，研究歷時6年，企圖尋找血壓到底降至何種程度使心血管危險性降至最低，探討了目標舒張壓80、85、90 mm Hg的心血管事件發生率。研究證實，當平均舒張壓從105 mm Hg降到82.6 mm Hg心管危險性下降30%，平均收縮壓從170 mm Hg降到138.5 mm Hg，心血管危險性降低22%。亞組中1 501名高血壓合併糖尿病者血壓下降控制到舒張壓≤80 mm Hg，心血管事件、心血管病死率的減少更爲顯著。這一研究支持美國高血壓防治指南的標準，即血壓控制應維持在<140/90 mm Hg，合併糖尿病者應使血壓<130/85 mm Hg即理想或正常範圍。這一研究主要用鈣離子拮抗劑(非洛地平，波依定)，血壓控制不滿意時，加用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β阻滯劑、利尿劑。曾認爲降壓使心血管危險性減少到一定程度後，可能過低的血壓又有害。本研究1 501例糖尿病人嚴格控制血壓心血管事件明顯減少以及對無心肌梗死43 000人嚴格控制血壓5.6年，腦卒中下降40%，心肌梗死下降10%，均說明降壓至正常水平(<130/85 mm Hg)甚至理想水平(<120/80 mm Hg)對心血管沒有不利影響。
　　5.糖尿病腎病佔終末腎病原因的1/3，超過40%的Ⅰ型和20% Ⅱ型糖尿病患者發展爲腎病，糖尿病與高血壓合併存在加速腎功能的惡化。高血壓程度與腎病程度顯著相關，尿蛋白可預測高血壓進展，如Ⅱ型糖尿病有高血壓者第1次隨訪38%有蛋白尿，血壓正常者僅3%有蛋白尿。抗高血壓治療可使尿白蛋白減少和腎小球濾過率（GFR）下降速度減慢。有研究當血壓由160/95 mm Hg降至135/85 mm Hg ,GFR下降速度從1 ml.min-1.月-1降至0.35 ml.min-1.月-1，降壓治療前糖尿病病死率50%～70%，治療後病死率降至18%。Lewis研究選用開博通治療Ⅰ型糖尿病對延緩糖尿病腎病的防治作用，研究時間2.7年，30箇中心，各組中3/4病人有高血壓，與安慰劑對照組比，終末腎病包括透析、移植和病死率下降了50%。開博通還可 延緩疾病的進展，尿白蛋白排泌率下降。由於兩組血壓下降幅度基本相同,說明開博通有降壓之外的腎保護作用。
　　6.最近發表的英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS），在4 054名Ⅱ型糖尿病人中38%患高血壓，1 148例高血壓者進入本觀察,隨機分爲2組，嚴格血壓控制組用ACEI卡託普利和β阻滯劑阿替洛爾治療，非嚴格血壓控制組用這兩種藥，平均隨訪8.4年，其結果卡託普利和阿替洛爾同樣有效，均可達到降壓而減少糖尿病相關死亡及相關事件。治療最終平均血壓在觀察組爲144/82 mm Hg,對照組爲154/87 mm Hg，兩組均值僅差10/5 mm Hg。嚴格血壓控制組發生與糖尿病相關的任何終點危險性降低24%，微血管病危險性降低37%，明顯減少Ⅱ型糖尿病視網膜病變和防止腎病及腎功能衰竭的進展。腦卒中的危險性降低44%。猝死、心肌梗死、腦卒中及周圍血管病等大血管病共計減少了34%。與糖尿病相關死亡下降32%。
　　7.開搏通預防計劃(CAPPP)對10 985例高血壓者觀察了開搏通一級預防作用，與利尿劑、β阻滯劑的作用進行對比，平均觀察5年，舒張壓下降5～6 mm Hg。結果冠心病危險下降14%，腦血管意外減少42%，明顯減少其病死率。
　　其中應用開搏通治療的糖尿病人310例，與對照組相比，開搏通可延緩Ⅰ型糖尿病腎功能惡化，有較少致命心血管事件的趨勢(P>0.05)，但糖尿病發生率明顯減低。
四、 糖尿病合併高血壓時的藥物治療
　　嚴格控制血糖即強化治療，對預防糖尿病慢性合併症的發生發展具有重要意義。而積極控制高血壓使其效果更爲明顯。各種應用於無糖尿病患者的降壓藥物均可用於糖尿病病人，但需認真思考其利弊後進行選擇。
　　1.利尿劑：噻嗪類利尿劑氯噻嗪用於糖尿病性高血壓所達到的效益和風險均與劑量呈依賴關係，不首選。該藥損害胰島β細胞分泌，降低胰島素敏感性，增加肝糖產生及刺激胰高血糖素分泌，對糖尿病的控制不利。襻利尿劑速尿的這些影響小些，但少用於降壓的目的。噻嗪類藥物還升高膽固醇、甘油三酯及尿酸，引起鉀丟失。在慎重注意這些不利因素的情況下，與其他降壓藥物配合應用可達到理想降壓目的，對防止糖尿病的嚴重合並症有好處。
　　2.β受體阻滯劑，如心得安、氨酰心安等，對減少糖尿病慢性合併症的危險性同樣有效。有支氣管哮喘、呼吸道阻塞性疾病禁用。長期應用可降低胰島素敏感性，增加肝糖輸出，對糖代謝產生不利的影響。β受體阻滯劑抑制糖原分解和糖原異生，阻礙兒茶酚胺刺激的肝糖輸出和胰升糖素反應，使發生低血糖的病人難以恢復，且掩蓋了低血糖時交感神經興奮的症狀：出汗、心悸等。上述作用非選擇性β受體阻滯劑心得安更爲顯著。本藥還可使甘油三酯升高，高密度脂蛋白下降。
　　3.鈣離子通道阻斷劑：其作用是針對血管平滑肌細胞膜Ca2+通道過多開放，Ca2+內流使細胞內Ca2+增加從而血管平滑肌張力增加，周圍血管阻力增高而引起高血壓的機制。由於其不影響胰島素的敏感性及血脂水平，因而在糖尿病高血壓時常應用。從HOT研究發現22%病人不能耐受，但亞洲人包括我國在內，絕大多數病人對Ca2+通道拮抗劑的耐受很好。UKPDS的研究注意了應用硝苯地平的病人並沒有潛在的心臟害處，而是心肌梗死有減少趨勢。
　　4.ACEI：ACE抑制血管緊張素Ⅱ，特別是血管壁血管緊張素Ⅱ的產生，以減低周圍血管的阻力，達到降壓的目的。對異常的腎小球血液動力學有益，其使腎小球出球小動脈擴張，從而改善入球小動脈阻力，降低腎小球毛細血管內壓力，阻礙血管緊張素Ⅱ引起的腎小球肥大及腎小球膜基質的聚集，防止和延緩糖尿病腎病的發生和發展，減少蛋白尿。其對腎臟的保護不依賴於降血壓作用，但腎功能不全需慎用，一般不與保鉀利尿劑同用。因此，糖尿病腎病及糖尿病高血壓經常選用。由於引起乾咳，臨牀應用受一定限制，不降低胰島素的敏感性和引起血脂變化，有主張其可提高胰島素的敏感性。
　　5.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：其作用效果與ACEI相同，阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，而不影響緩激肽系統，副作用較少，不引起乾咳。
　　6.α腎上腺素能阻斷劑：哌唑嗪等除降壓外，可能有降血脂作用，易發生體位性低血壓，老年人應用需小心。老年人單純收縮期高血壓可選用小劑量Ca2+通道拮抗劑或ACEI，一般慎用α受體阻斷劑以免發生體位性低血壓，對心腦發生嚴重影響。總之，輕度高血壓初始可選用一種降壓藥，從小劑量逐漸調整。單純一種降壓藥很難使血壓較大幅度下降及長期維持在理想水平，經常需2個或以上不同種類藥物聯合應用。HOT研究達到目標血壓的病人70%聯合用藥，增加療效且減少副作用，同一種類藥物不聯合使用。持續晝夜血壓控制對靶器官有較好的保護作用，緩釋或控釋的降壓藥物減少血壓波動,易達到這一目的。動態血壓監測可觀察24小時血壓變化，但需注意其血壓低於臨牀一般測定結果10～15/5～10 mm Hg，大約125/80 mm Hg相當於醫院測量的140/90 mm Hg，應用動態血壓監測需注意調整目標血壓數值。對已明確的各種危險因子進行治療：包括禁止吸菸和限制鈉鹽攝入，每日氯化鈉攝入應低於6 g。肥胖使冠心病危險性增加，男性體重指數（ BMI）爲25～29時冠心病危險性增加70%，BMI爲29～33時則冠心病危險增加3倍。Ⅱ型糖尿病人不少屬超重，減輕體重對血糖控制、提高胰島素敏感性和改善高血壓均有好處，且可改善血脂異常及減輕左心負擔，對減少或減慢各種血管合併症的發生發展有好處。