早產防治的循證評價

早產是妊娠併發症，目前我國的定義爲妊娠滿28周至不滿37足周間分娩者。早產是圍產兒死亡的主要原因之一。早產兒存活率相對較低，併發症多，如呼吸窘迫綜合徵、壞死性小腸炎、顱內出血、缺血缺氧性腦病、腦癱等。近年發達國家報道早產發生率有增加趨勢，Martin等[1]報道，美國早產發生率1990年爲10.6%,2001年上升爲11.9%。1998年美國有28 000多名新生兒在嬰兒期死亡，其中2/3爲早產兒[2]，因此，防治早產具有重要的臨牀意義。目前對早產防治措施尚有爭議，循證醫學從臨牀實踐出發，查找最佳證據以指導臨牀，從而優化疾病的診治。現從循證醫學的角度對早產防治中存在的問題進行闡述。證據來源包括Guidelines、Cochorane Library、MEDLINE數據庫。 1　臥牀休息與早產的預防 傳統觀點認爲，早產患者臥牀休息十分重要，並推薦爲第一步治療措施。但最近Cochorane系統評價數據庫中一篇系統評價[3]的結論顯示，目前尚無足夠的證據支持或反對臥牀休息預防早產的有效性；且長期臥牀休息有一定的副作用。Kovacevich等[4]發現，臥牀休息可增加血栓性疾病的發生率，臥牀休息3天以上的婦女血栓性疾病發生率爲16‰，正常活動者僅爲1‰。工作勞累及體力活動過重可能與早產有關，故有早產傾向或先兆早產者應避免上述因素。孕齡≤34周，有早產先兆者，宜臥牀休息48h，以便有足夠的時間給予糖皮質激素促胎肺成熟，但不建議有早產傾向的患者常規及長期臥牀休息。 2　孕激素與早產的預防 早在20世紀50年代，孕激素及其製劑已用於改善妊娠結局，主要用於自然流產。 70年代，Meis[5]首次將17­α己酸羥孕酮用於預防早產。目前臨牀研究中用於預防早產的孕激素類型主要是17­α己酸羥孕酮及黃體酮。
最近一篇納入10項隨機對照實驗，1 368例患者的薈萃分析[6]比較了17­α己酸羥孕酮與安慰劑用於預防早產的差異，屬於一級證據。其結論顯示，使用17­α己酸羥孕酮可明顯降低高危孕婦(既往有早產史者)的早產發生率和新生兒多種併發症發生率，孕激素預防早產有效，且未發現嚴重的不良反應。另一篇系統評價[7]亦顯示，孕激素可用於有高危因素的孕婦保胎，預防早產的發生。各項研究用藥劑量不一致，17­α己酸羥孕酮自250mg/周至1g/周不等；給藥起始時間也自小於孕14周至孕28～32周不等，結束時間大多在孕36周或37周；給藥途徑也不同，有肌注和陰道給藥之分。
目前未發現孕期使用17­α己酸羥孕酮有嚴重的不良反應，Meis等[8]的研究顯示，17­α己酸羥孕酮不增加先天畸形的發生率。da Fonseca等[9]的隨機對照研究納入了142例高危孕婦，顯示陰道應用天然黃體酮栓劑與安慰劑比較可降低高危孕婦的早產發生率，用法爲孕24～34周，每週予以黃體酮栓劑100mg 陰道放置。ACOG(美國婦產科醫師學會)[10]指出，儘管研究顯示，孕激素用於預防高危孕婦(有早產史者)早產有許多益處，但17­α己酸羥孕酮爲非天然孕激素，長期使用的安全性及是否有遠期併發症目前尚不知，且主要用於研究，並未商業化出售，而且da Fonseca等關於黃體酮栓劑陰道應用的研究樣本量較小，因此，目前尚無足夠的資料能對孕激素劑型、劑量、給藥途徑、給藥時間提出建議。
將以上證據用於臨牀實踐：孕激素用於高危孕婦(有早產史者)能有效地預防早產；因17­α己酸羥孕酮爲非天然孕激素，長期使用安全性及遠期併發症未知，故目前不建議臨牀使用；天然黃體酮的臨牀使用亦應慎重，即僅用於有早產史的高危孕婦。 3　孕期篩查、治療細菌性陰道病(BV)與防治早產 以往研究顯示，BV與流產、早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、羊水感染有關[2]，因此，孕期是否需要常規篩查、治療BV成爲臨牀需要解決的問題。
我們查找證據發現最近有一篇相關的系統評價[11]，納入了13個設計較好的隨機對照實驗，共5 300例，屬於一級證據。其結論是沒有足夠的證據顯示對所有無症狀BV孕婦進行篩查及治療會降低早產發生率。但對有高危因素的孕婦(有早產史者)進行BV篩查、治療可降低早產、胎膜早破及低體重兒比例。Yudin等[12]設計的隨機對照研究發現，甲硝唑可有效地治療孕期BV及降低宮頸細胞因子含量，口服7天療法(甲硝唑500mg 2次/d×7天)和陰道用藥5天療法(0.75%甲硝唑凝膠5g 每晚1次×5天)相比較差異無統計學意義。Czeizel等[13]研究發現，孕期口服甲硝唑與先天性畸形發生無相關性。近期有系統評價[14]顯示，甲硝唑口服可有效治療BV，減少妊娠不良結局，無證據支持用於治療低危孕婦。
因此，將目前可獲得的證據用於臨牀實踐，有高危因素的孕婦可進行BV篩查以預防早產發生，不建議篩查所有人羣。有早產高危因素、篩查陽性及有症狀的BV患者需治療。孕期使用甲硝唑是安全的。建議用法：甲硝唑500mg 口服2次/d×7天，或0.75%甲硝唑凝膠5g 陰道用，每晚1次×5天。 4　預防性抗生素的使用與早產的防治 許多研究均顯示，胎膜及羊水感染可能導致胎膜早破或早產，絨毛膜羊膜炎可使死胎及新生兒死亡率明顯增加[2]。因此，傳統觀點認爲，預防性使用抗生素可降低早產發生率，但通過查閱文獻，發現了一些新觀點。
近期有相關係統評價[15]納入了11個隨機對照研究，包括7 428例患者，其結論是，胎膜完整者產前預防性使用抗生素可減低母親感染的機率，但未改善早產兒結局。另一篇系統評價[16]納入了14個隨機對照研究，包括6 559例患者，指出胎膜已破者，預防性使用抗生素可延長孕周以便有足夠時間促胎肺成熟，降低早產兒死亡率，改善母兒結局。建議對胎膜已破患者常規應用抗生素。預防性抗生素選擇紅黴素和青黴素類均有效。阿莫西林­克拉維酸鉀的使用與新生兒壞死性腸炎的發生有關，故產前應避免使用。
因此，在臨牀實踐中，對胎膜完整的先兆早產患者，若無明顯感染徵象，不建議常規預防性使用抗生素；胎膜已破患者則推薦常規使用廣譜抗生素，紅黴素和青黴素類均可選用。 5　糖皮質激素與胎兒肺成熟 早產兒肺臟發育不成熟，出生後易發生呼吸窘迫綜合徵，目前臨牀上對先兆早產孕婦產前常規使用糖皮質激素以促進胎兒肺成熟。
我們尋找證據發現近期有一篇系統評價[17]納入了18個隨機對照研究，包括3 700多例新生兒，其結論是產前母親給予24mg倍他米鬆/24mg地塞米松/2g氫化可地鬆可明顯減低早產兒死亡率、呼吸窘迫綜合徵及顱內出血發生率，改善新生兒結局，但尚無足夠證據支持糖皮質激素重複治療的有效性。另一篇相關係統評價[18]發現，孕24～30周單一療程治療後仍有早產危險者，應用皮質激素重複治療可降低新生兒嚴重呼吸困難的發生率及肺表面活性物質的使用率，但其它併發症的發生(圍產兒死亡、顱內出血、母親感染)與單一療程治療比較無統計學差異。Walfisch等[19] 尋找證據發現，皮質激素重複治療可降低新生兒呼吸困難發生率及氧氣使用率，同時發現了一些副作用，如降低新生兒頭圍、出生體重，增加母兒感染率，因此，作者建議對有早產危險的孕婦在24～34周間實施皮質激素單一療程治療。 SOGC建議，對孕23～34周估計1周內可能分娩者予以皮質激素單一療程治療，給藥方法爲倍他米鬆 12mg，肌肉注射，1次/d×2天或地塞米松 6mg 肌肉注射，1次/12h×2天，在得到足夠證據之前不建議用皮質激素重複治療[20]。
因糖皮質激素對糖代謝有影響，使用糖皮質激素促進胎兒肺成熟可能加重糖尿病孕婦的病情，或使血糖控制更加困難。促甲狀腺激素釋放激素(TRH)可促使肺表面活性物質合成，故有的醫院使用促甲狀腺激素釋放激素預防早產兒肺部疾病。但近期有系統評價[21]指出，促甲狀腺激素釋放激素與皮質激素聯用未能進一步改善圍產兒結局，TRH對母兒有副作用，如增加新生兒吸氧率、降低Apgar評分等，且隨訪發現有兒童期不良結局。
綜上所述，建議對孕23～34周估計1周內可能分娩者予以糖皮質激素單一療程治療。根據我國流產的定義(妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而終止者)及NICU 的條件，作者認爲，我國糖皮質激素的使用時機應爲孕28～36周；考慮到不建議糖皮質激素重複治療，因此，孕周小的孕婦使用糖皮質激素一定要有指徵，即估計1周內可能分娩。建議用法：倍他米鬆12mg，肌肉注射，1次/d×2天或地塞米松 6mg，肌肉注射，1次/12h×2天。 6　宮縮抑制劑的使用 硫酸鎂、安寶(FDA推薦)、硝苯地平是目前最常使用的宮縮抑制劑，但近期有系統評價[22]指出，硫酸鎂用於先兆早產，與安慰劑、安寶、舒喘靈及不治療比較並未降低早產率及圍產兒死亡率；與安寶、舒喘靈相比較，使用硫酸鎂的孕婦心悸、心動過速發生率低，而腹瀉發生率高。
另一篇系統評價[23]指出，安寶與安慰劑比較可降低48h早產率，但未降低7天早產率，未發現圍產兒死亡率和新生兒呼吸窘迫綜合徵發生率降低，隨訪未發現腦癱率、嬰兒死亡率及壞死性小腸結腸炎發生率降低。安寶可導致水鈉瀦留，使用24～48h即可引發肺水腫，其副作用還有胸痛、呼吸困難、心悸、頭痛、低血鉀、高血糖、噁心、嘔吐、鼻塞以及胎兒心動過速等。King等[24]尋找證據發現，鈣通道阻滯劑與安寶比較可更有效地延長孕齡7天甚至更長。可降低新生兒呼吸窘迫綜合徵、壞死性小腸結腸炎、顱內出血、新生兒黃疸及新生兒死亡的發生率，且副作用小於安寶，鈣通道阻滯劑(尤其是口服硝苯地平)是一個值得期待的宮縮抑制劑。但用藥方案尚無定論，需進一步研究。
宮縮抑制劑的副作用不容忽視。據統計表明，在密西西比的傑克遜市，14年中宮縮抑制劑是孕婦急性呼吸窘迫綜合徵而死亡的第三位原因。硫酸鎂、安寶、硝苯地平均可導致肺水腫，聯合用藥會加重藥物副作用。有研究發現，聯合應用硝苯地平和硫酸鎂是危險的，硝苯地平可加重硫酸鎂的心肺功能損害；亦有報道，聯合應用舒喘靈和硫酸鎂，有2%～4%的孕婦發生肺水腫[25]。因此，尚無證據顯示短期使用硫酸鎂、安寶、硝苯地平抑制宮縮優於不用藥，與安寶相比，硝苯地平是值得期待的宮縮抑制劑；無證據支持長期使用以上藥物可預防早產、降低早產再發生及改善早產兒結局；相反，不合理使用會增加副作用。對先兆早產孕婦，根據藥物及患者的情況，可選擇硫酸鎂、安寶、硝苯地平抑制宮縮。爭取抑制宮縮24～48h，以利於使用皮質激素促進胎兒肺成熟及轉入有早產兒搶救條件的上級醫院，不要一味地加大藥物的使用劑量或聯合使用宮縮抑制劑而導致嚴重副作用。應熟悉各種宮縮抑制劑的副作用，使用時需密切監護，長期使用宮縮抑制劑需注意避免母兒併發症。 7　宮頸環扎與早產防治 研究顯示，宮頸機能不全與早產發生有關，宮頸環扎是手術增加宮頸長度的一種方法，但目前臨牀上對於宮頸環扎防治早產的有效性尚有爭議。ACOG已公佈關於預防性宮頸環扎的指南，主要包括：(1)前次妊娠有宮頸機能不全病史；(2)以往有孕中期自然流產史；(3)本次妊娠孕前檢查發現可能有宮頸機能不全。預防性宮頸環扎於孕期前3個月內進行。Drakeley等[26]對孕27周前發現宮頸機能不全的孕婦進行隨機對照研究，分爲宮頸環扎組和單純臥牀休息組，結果顯示，宮頸環扎組可延長孕齡54天，而單純臥牀休息組僅延長24天。但近期一篇系統評價[27]指出，與對照組比較，無證據表明，預防性宮頸環扎術能降低早產的發生，由於研究樣本量及質量的不足，治療性宮頸環扎術的有效性尚不確定。宮頸環扎術後發熱、宮縮抑制劑使用及住院率增加，但未發現嚴重併發症。
因此，臨牀實踐中，不建議使用預防性宮頸環扎術預防早產。治療性宮頸環扎預防早產的有效性尚需要設計良好的、大樣本的RCT進一步證實。 8　早產兒顱內出血的預防 孕34周前出生的早產兒顱內出血發生率高，並可能導致發生腦癱，目前臨牀上使用維生素K或苯巴比妥產前母體注射以預防早產兒顱內出血。但Crowther等尋找證據發現，產前注射維生素K未減少早早產兒(<34周)顱內出血的發生[28]；現有證據也不支持對早早產孕婦產前用苯巴比妥可降低早產兒顱內出血的發生[29]。將目前證據用於臨牀實踐，尚無有效的產前預防早產兒顱內出血的方法。