乳腺癌的非手術治療

時間: 2011-05-18

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一,其發病率佔全身各種惡性腫瘤的7%-10%,近年來,乳腺癌的發病率有不斷上升的趨勢。自上世紀50年代提出“乳腺癌是一種全身性疾病”的概念後,乳腺癌的診治發生了重大的革新。以手術、放療、化療和內分泌治療爲主的綜合治療模式極大地提高了乳腺癌患者的生存率,但進展期和複發性乳腺癌的預後仍不理想。

隨着對腫瘤分子病理學認識的不斷深入,以及DNA重組技術的快速發展,基因治療逐漸成爲腫瘤生物治療學中的重要組成部分,並在進展期和複發性乳腺癌的治療中顯示出良好的應用前景。在全世界範圍內針對乳腺癌的輔助治療已經進行了大量的臨牀研究,在強調循證醫學的今天,如何根據腫瘤的生物學行爲和病人身體狀況整體考慮,聯合應用多種治療手段,以期提高療效和改善病人生活質量,是乳腺癌治療的方向,也是乳腺癌治療成功的關鍵。

1.              乳腺癌的化療

(1)經典CMF方案

CMF(C:環磷酰胺,M:氨甲喋呤,F:氟尿嘧啶)被用於治療乳腺癌的早期標準化療方案近30年,1976年Bonadonna比較了單純手術與術後進行CMF輔助化療的病例,顯示出化療的顯著療效,奠定了CMF作爲乳腺癌化療的金標準地位,從而將6個療程的CMF作爲經典方案應用於臨牀。

此後隨訪14年和20年的結果證明術後應用CMF能顯著降低乳腺癌病人的復發和死亡危險,療效持久,長期隨訪未發現對病人有不良影響。尤其對既往有心臟病史而不適於使用含蒽環類藥方案以及復發危險低的老年人乳腺癌,CMF可能是更適合的選擇。

(2)含蒽環類藥方案

自上世紀80年代以後蒽環類藥物逐漸被應用於臨牀輔助治療乳腺癌,取得了較好療效。含蒽環類藥物的方案不僅被證實等效於經典的CMF,更有臨牀實驗顯示含蒽環類藥物的其它方案FAC(F:氟尿嘧啶、A:阿黴素、C:C:環磷酰胺)、FEC(E:表阿黴素)優於CMF。2005年的最新研究結果顯示含蒽環類藥方案能更有效的預防復發、提高生存率,減少死亡率。

目前,含蒽環類藥物的其它方案FAC、FEC等已作爲新的標準化療方案應用於乳腺癌的輔助治療中。但是早期的阿黴素由於對心肌影響較大,而限制了其在臨牀的廣泛應用,第二代含蒽環類藥物表阿黴素由於較小的心臟毒性而得到人們重視。

(3)紫杉類與蒽環類藥物聯合或序貫方案

上世紀90年代紫杉醇的問世被稱爲腫瘤化療的重大突破,其代表藥物是紫杉醇和多西紫杉淳,目前認爲對ER陰性等高危乳腺癌病人,可以考慮在輔助治療中使用含紫杉醇類藥物的聯合化療方案,對於在輔助治療中能否常規使用紫杉醇類藥物,正在進行臨牀試驗。

基於“化療藥物對數殺滅”理論,很多研究嘗試增大劑量來試圖提高療效,但都被證明反而增加了毒性。近年來,隨着對腫瘤細胞生長動力學的研究不斷深入,提出“劑量密度假說”,認爲化療後腫瘤組織體積的衰減與腫瘤細胞的生長成正比,即化療後腫瘤縮小越明顯,如果細胞未被完全消滅,則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快。現在,乳腺癌輔助化療原則已從追求最大耐受劑量過度到最低有效劑量,從強調大劑量化療向劑量密度轉變。淋巴結陽性的乳腺癌病人術後輔助化療每3周爲1療程的觀點已動搖。對腋淋巴結陰性的病人,術後是否輔助化療應根據預後指標判斷。目前有關乳腺癌化療的研究除新葯、新方案外,更着重於根據現有資料對乳腺癌的危險度進行準確評估和分類,從而選擇最佳的乳腺癌治療方案。總之,隨着對乳腺癌生物學特點的進一步認識,促使綜合治療的不斷優化,必將使更多的乳腺癌病人受益。

2.乳腺癌的放療

放射治療作爲乳腺癌術後局部輔助治療,目前主要選擇性用於保留乳房手術及根治性手術後的輔助治療。研究表明:術後輔助放療能減少局部複發率,但未能提高遠期生存率;不管放療的形式和病人特徵,術後輔助性放療能減少2/3的局部復發,開始治療2年內死亡率未見下降,但以後每年乳腺癌死亡率比未進行放療能減少13%,而放療後非乳腺癌引起的死亡率高達21.2%;實際20年總生存率未見明顯提高。因此,對低危復發者以及絕經後放療者需考慮放療引起的非癌症死亡的可能。

術後放療對1-3個淋巴結陽性患者的價值尚無確定的結果。手術與放療時間間隔對複發率無明顯影響,但宜術後6個月內應用。輔助放療需與輔助聯合化療和內分泌治療協調應用。

保乳手術在歐美等發達國家約佔50%-60%,保乳手術乳腺區的補充放療常規應用乳腺切線野照射,利用楔形濾過板來補償劑量分佈。可改善劑量分佈的均勻性,減低心臟、對側乳腺受量、周圍軟組織受量。

3.乳腺癌的內分泌治療

部分乳腺癌的生長與發展受體內激素環境的影響,稱爲激素依賴性腫瘤。機體內雌激素產生的部位與絕經狀況有關,絕經前婦女的雌激素主要由卵巢產生,通過下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋機制進行調控;下丘腦-垂體前葉分泌促卵泡成熟素和黃體生成素,卵巢分泌雌激素和孕激素。絕經後婦女卵巢萎縮,雌激素主要是在外周通過將腎上腺分泌的雄激素前體轉變而成,由下丘腦-垂體-腎上腺軸進行調控。

由於雌激素和其他激素能刺激乳腺腫瘤生長,所以通過抑制、阻斷雌激素的合成、降低雌激素水平和部分或全部阻斷雌激素受體的活性等來治療乳腺癌。內分泌治療毒副反應一般較輕,中位緩解期延長,可達12-18個月,而聯合化療爲6-8個月。

(1)他莫昔芬(TAM):輔助治療最常用的藥是他莫昔芬(TAM)。用於治療各個期別的絕經前、後乳腺癌。TAM在乳腺癌術後輔助治療中的作用比在晚期乳腺癌中的作用更爲重要,口服TAM5年能顯著提高患者的10年無瘤生存率和總生存率;已經證實TAM的最佳給藥時間是連用5年。一些國際臨牀實驗證明:對淋巴結陽性和陰性患者,化療加TAM比單用TAM能明顯提高無瘤生存率和總生存率,序貫給藥患者4年的無瘤生存率和總生存率高於單用TAM患者。

(2)藥物去勢:雖然一些臨牀實驗顯示,對絕經前激素受體陽性的高危復發病例,卵巢切除能提高生存率,但由於手術的不良反應及對患者的心理影響,故在國外,越來越多的患者選用藥物性卵巢去勢。常用的藥物是腦垂體黃體生成素釋放激素類似物戈舍瑞林,相對於手術和化療而言,其療效較好且毒性較低;相反,淋巴結陰性、ER陽性時,戈舍瑞林與加或不加化療的療效相似。

(3)芳香化酶抑制劑:近年來,新一代芳香化酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑等進入臨牀實驗,實驗結果對TAM的地位提出了挑戰,提示芳香化酶抑制劑可成爲乳腺癌輔助治療的有效藥物。實驗顯示,阿那曲唑可明顯延長無病生存期和復發時間,並顯著減少了遠處轉移和對側乳腺癌的發生。在給予標準TAM治療5年後再使用來曲唑,能進一步提高療效。依西美坦在不增加不良反應的情況下,較TAM有更好的抗腫瘤活性,無遠處轉移的生存率高於TAM,且依西美坦的嚴重毒性反應罕見。

(4)轉移性乳腺癌的內分泌治療

晚期轉移性乳腺癌(MBC)的治療較爲困難,治療主要目的是緩解症狀,延長高質量的生存期。由於內分泌藥使用方便,療效確切且毒性小,故特別適合於MBC的一線治療。目前公認,如果患者年齡>35歲、術後無病生存期>2年、骨和軟組織轉移、無症狀的內臟轉移、ER或PR陽性,可首選內分泌治療,同時必須根據患者的月經情況選擇合適的內分泌藥物。絕經前患者可選用戈舍瑞林,絕經後患者選用芳香化酶抑制劑,各年齡組患者均可選用TAM和孕激素。

另外,內分泌治療的療效還受腫瘤轉移部位和絕經時間長短等因素的影響,其起效一般較慢,常要服藥2-3個月後才能見到腫瘤縮小,因此,如果腫瘤無明顯進展,有必要服藥16周後再評價療效。一般認爲,聯合用藥的療效並不優於單一用藥。

越來越多的醫生將芳香化酶抑制劑用於MBC的一線治療。

內分泌治療已經成爲乳腺癌最重要的治療手段之一,已經從過去用於MBC的姑息治療發展到成爲綜合治療最重要的組成部分,輔助內分泌治療的應用大大提高了早期乳腺癌的治療效果,而其在晚期乳腺癌的合理應用,也顯著改善了MBC患者的生活質量並延長了生存期。

4.乳腺癌的免疫治療

衆所周知,存在免疫監視和抗腫瘤免疫功能,是放止腫瘤發生、發展的天然屏障。乳腺癌的發生說明機體免疫系統的監視作用已經失效,乳腺癌的發展提示機體自身的抗腫瘤免疫已不足以阻止腫瘤的生長,這一事實提示人們,在機體發生惡性腫瘤時,自身的防禦機能減弱或受到抑制。隨着科學技術的發展,有關乳腺癌的免疫治療的基礎和臨牀研究發展很快,目前,乳腺癌的免疫治療已成爲繼手術、放療、化療和內分泌治療以外的新的有效治療手段,並將隨着研究的深入而起到越來越重要的作用。

(1)乳腺癌發生、發展與機體免疫的關係

研究表明,在已發生乳腺癌的個體,機體的腫瘤防禦機能顯然已經出現不同程度的缺陷,免疫監視和防禦功能作用已經發生某種程度障礙,而在腫瘤生長過程中,可產生各種免疫抑制因子,不但可使之逃逸機體免疫系統的監視和攻擊,並能促進腫瘤生長,研究發現,多數乳腺癌患者的自身免疫調節網絡中呈現抑制性優勢,存在不同程度的原發性或繼發性免疫缺陷,機體的抗腫瘤仍需依賴機體的抗腫瘤免疫機能。治療乳腺癌時應有意識的採取各種措施保護和調動患者自身的免疫功能,改善其免疫功能狀態,同時探索新的免疫治療方法,以加強抗腫瘤治療的作用。

(2)乳腺癌的被動免疫治療

腫瘤的非特異性免疫治療是通過應用具有免疫增強作用的物質或細胞因子激發、增強機體的抗腫瘤免疫應答,提高患者自身的非特異性抗腫瘤能力,達到免疫殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤發展的目的,是目前臨牀最常用的免疫治療方法之一。常用的藥物和細胞因子包括:非特異性免疫調節物質如卡介苗、左旋米唑等;細胞因子如白介素-2、干擾素、胸腺素、轉移因子等。目前已可用基因工程的方法制備多種純化的可供臨牀大量應用的細胞因子。

臨牀實踐發現:除少數對免疫治療特別敏感的惡性腫瘤如惡性黑色素瘤外,包括乳腺癌在內的多數惡性腫瘤,用常規方法進行的非特異性免疫治療所能夠激發的自身免疫功能增強作用,在抗腫瘤治療中的作用受到多種因素限制,不足以控制較大量的腫瘤細胞。

(3)乳腺癌的抗體治療

乳腺癌抗體治療的一個重要的突破性進展是單克隆抗體Herceptin的研究和應用,這是得到美國FDA通過的第一個用於實體腫瘤治療的單克隆抗體。Herceptin和化療藥物聯合應用可以顯著增加療效,與單獨使用化療的患者相比,同時使用化療和Herceptin的進展期乳腺癌患者生存期明顯延長。

(4)單克隆抗體介導的乳腺癌導向治療

單克隆抗體介導的乳腺癌導向治療是用單克隆抗體作爲載體介導抗腫瘤藥物,毒素或放射性核素等治療乳腺癌,其引人注目的優點是應用單克隆抗體對腫瘤細胞的獨特結合使與之連接的藥物等能夠直接對腫瘤細胞實施有效殺傷,而對正常組織的損傷較小。但目前大量生產人源性單克隆抗體也尚有許多技術問題有待解決。

單克隆抗體用於乳腺癌免疫治療的另一個進展是雙特異性單克隆抗體介導免疫效應細胞的抗腫瘤作用的研究。目前的問題是尚難獲得穩定、高效價和足夠用於大量患者的雙特異性單克隆抗體。

(5)乳腺癌的腫瘤疫苗治療

腫瘤疫苗是用人工的方法修飾和強化腫瘤的抗原,使機體的免疫系統能夠有效識別並激活免疫效應細胞產生抗腫瘤活性,可用於製備腫瘤疫苗的抗原包括腫瘤細胞、具有腫瘤抗原的多肽和腫瘤mRNA等。但乳腺癌的腫瘤免疫治療仍處於研究階段,有待進一步解決理論和技術性問題。隨着臨牀免疫學和分子生物學等理論及其相關生物高科技的高速發展,應用免疫學原理和技術建立起來的包括乳腺癌治療在內的腫瘤免疫治療正在從多方位、多角度以前所未有的速度衝擊、滲透到傳統抗腫瘤治療各個領域。

5.乳腺癌的基因治療

隨着對腫瘤分子病理學認識的不斷深入,以及DNA重組技術的快速發展,基因治療乳腺癌逐漸成爲腫瘤生物學中的重要組成部分,並在進展期和複發性乳腺癌的治療中顯示出良好的應用前景。目前,針對乳腺癌的基因治療主要圍繞以下幾個方向進行。

(1)癌基因拮抗治療

癌基因拮抗療法是通過轉染某種抑癌基因或抑制某種癌基因的功能,達到抑制腫瘤細胞生長、治療腫瘤的目的。

轉染抑癌基因:抑癌基因是指正常細胞內存在的、能抑制細胞轉化和腫瘤發生的一類基因羣。現在常用的方法是以腺病毒爲載體,將相應的抑癌基因轉染乳腺癌細胞,抑制乳腺癌細胞的生長。有研究表明,用腺病毒轉染FHⅡ後,可激活caspase-2並釋放細胞色素-2,最終導致乳腺癌細胞凋亡。

抑制癌基因的治療:抑制癌基因功能是通過各種手段消除異常活化的癌基因的作用,達到治療腫瘤的目的。目前常用的主要有3種方法:①反義寡合苷酸或RNA干擾技術阻止癌基因mRNA轉錄和翻譯。②以顯性負突變體干擾腫瘤細胞內信號轉導。③使癌基因蛋白不能達到正確的細胞內位置,即用細胞內抗體競爭性結合細胞內位點和生長因子受體。

(2)基因免疫治療

基因免疫治療是在基因水平刺激宿主的免疫系統發生抗腫瘤免疫。其主要策略是提高腫瘤細胞的免疫原性以激發機體免疫反應和增強機體針對腫瘤相關抗原的特異性免疫。

細胞因子轉基因治療:將細胞因子通過轉基因方法修飾腫瘤細胞或免疫效應細胞,增強或誘發機體抗腫瘤免疫,從而達到治療目的,即所謂的腫瘤疫苗治療。

特異性靶抗原的免疫基因治療:在乳腺癌的免疫基因治療中,用腫瘤細胞表面抗原作爲疫苗更具特異性。這些抗原在腫瘤組織中的表達高於周圍正常組織,並具有被細胞毒性T細胞識別的抗原簇。目前已成功應用於臨牀的赫賽汀(herceptin)就是針對乳腺癌細胞表面erbB-2抗原決定簇的人工合成單克隆抗體。主要臨牀副作用爲注射部位炎症、疼痛。

(3)溶瘤病毒基因治療

具有複製能力的溶瘤病毒經基因工程重組,選擇性的在腫瘤細胞內複製,以直接細胞毒作用和在腫瘤細胞內擴散的方式破壞腫瘤細胞。作爲直接細胞毒性,誘導自身免疫及抗癌基因的表達載體溶瘤性單純皰疹病毒是一可靠的癌症治療途徑。

(4)轉導“自殺基因”治療

如何提高乳腺癌化療的靶向性並減少副作用一直以來都是難以解決的問題,而基因治療的發展有望解決這一問題。近年來發現一些來自低等生物的基因編碼的酶類,能使一些藥物前體發生轉化而獲得對哺乳動物細胞的毒性。將這些外源性酶解藥基因導入腫瘤細胞,再配伍用相應的藥物前體,可使腫瘤細胞表達其編碼產物將無毒的前藥成分酶解成爲有毒性的物質而“自殺”。故稱爲“自殺基因”,即藥物敏感基因。

(5)多藥耐藥基因治療

多藥耐藥是指腫瘤細胞接觸一種抗癌藥物產生耐藥同時也對其他結構和作用機制不同的藥物獲得耐藥。腫瘤細胞的多藥耐藥性及大劑量化療的嚴重骨髓抑制是目前臨牀上化療失敗的主要原因。將耐藥基因導入骨髓造血幹細胞使之獲得耐藥表型,然後自體回輸以免遭化療藥物破壞,就可以大大增加腫瘤患者對化療藥物的耐藥性,爲臨牀大劑量化療以求最大限度地殺傷腫瘤細胞以及多次重複化療提供了可能。

(6)抗血管生成基因治療

血管形成是包括內皮細胞的激活、增殖、遷移、血管基底膜的破壞、血管和血管網的形成等複雜過程。腫瘤的生長和轉移是一個依賴於血管生成的過程,後者由腫瘤細胞和腫瘤浸潤炎症細胞產生的血管形成因子所介導。抗血管生成因子包括內皮抑素、血管抑素和干擾素-a均爲目前研究重點。反義核酸、可溶性血管生成因子(VEGFR)、核糖酶、抗VEGFR單克隆抗體酪氨酸激酶抑制劑已經被用於抗腫瘤血管生成的基因治療。

由於生物技術快速發展和臨牀對腫瘤治療新模式的需求使乳腺癌基因治療近年來有了很大發展。實驗室研究與臨牀應用聯繫越來越緊密,腫瘤疫苗、轉基因治療、耐藥基因治療等方法已在實驗室階段取得了肯定性結論並開始了臨牀應用方面的探索。但要真正成爲綜合治療的一部分而廣泛運用於臨牀,還有很長的路要走。

乳腺癌的綜合治療

上世紀70年代提出乳腺癌從一開始就是一種全身性疾病以來,新的理念代替了舊觀念,應運而生的是乳腺癌綜合治療模式。圍繞乳腺癌治療學上有關問題臨牀實驗的廣泛開展、放療設備和技術的完善與成熟、化療與內分泌治療新葯的問世,標誌着乳腺癌治療進入了綜合治療時代,形成了乳腺癌局部與全身治療並重的治療模式。目前全球對早期乳腺癌的綜合治療已達成共識,併爲更加個體化的治療構築了框架。對局部晚期乳腺癌和轉移性乳腺癌,綜合治療可以延長生存期和改善症狀。

綜合治療模式是建立在“循證醫學”基礎上的,醫療實踐證明了規範化的綜合治療,在提高無瘤生存率和總生存率的前提下,縮小了手術範圍,改善了形體效果,保持了上肢功能,提高了生活治療,提高了生活質量。綜合治療要兼顧局部和全身治療。以手術爲主的局部治療仍然是目前早期乳腺癌的主要治療手段。保乳手術加放療是早期乳腺癌的首選治療,但應嚴格掌握手術適應症。大部分病人還需要輔助化療、內分泌治療和生物治療。

乳腺癌的手術和放療,由“可耐受的最大治療”轉化爲“有效的最小治療”。化療也由“最大耐受劑量的治療”過渡到“最低有效劑量治療”,從強調大劑量化療到強調強度、劑量密度、以及針對特異性受體或基因的靶向治療。使全身輔助治療的盲目性得到了一定的改觀。

當腫瘤的研究逐漸步入分子醫學時代的時候,個體化治療將在乳腺癌綜合治療中得到充分的體現。蛋白質組學和多基因分析手段“蛋白芯片”和“基因芯片”有助於我們發現可以判斷乳腺癌病人預後和預測治療敏感性的分子標誌譜,以便根據病人的分子標誌譜,爲該病人定製一套獲益最大的治療方案,實現真正的個體化治療。

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