原發性膽汁性肝硬化治療方法?

時間: 2012-04-26

原發性膽汁性肝硬化30例臨牀分析

  作者:陳治1, 周力1, 劉瑩2 作者單位:(1.貴陽醫學院附院 消化科,貴州 貴陽550004; 2.日本千葉大學真菌研究所, 日本 千葉縣260-8673)

  【摘要】 目的: 對原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者的臨牀特徵進行回顧性分析,以提高對該病診治的認識。方法: 分析30例原發性膽汁性肝硬化患者的一般資料、臨牀表現、生化及免疫學指標、影像學表現及治療結果。結果: 本組患者中女性∶男性比例爲4∶1,臨牀症狀以黃疸最爲多見(90%),其次爲乏力(80%);15例患者(50%)出現腹水,12例患者(40%)B超提示門脈高壓,3例患者(10%)食道靜脈曲張,3例患者(10%)胃底靜脈曲張。所有患者血清鹼性磷酸酶(ALP)、γ 谷氨酰轉肽酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)水平明顯升高;丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)水平呈輕至中度升高;血清IgM水平升高;行抗線粒體抗體檢查者77 78%(21/27)陽性;早期合用熊去氧膽酸治療,短期內顯示一定療效。結論: 原發性膽汁性肝硬化主要累及中年女性,ALP及γ GGT、TBIL水平明顯升高,抗線粒體抗體陽性、血清IgM升高有助於診斷本病,肝活檢病理學檢查有助於進一步確診及組織學分期;患者早期合用熊去氧膽酸治療,短期內顯示一定療效。

  【關鍵詞】 肝硬化,膽汁性; 膽汁淤積,肝內; 黃疽

  原發性膽汁性肝硬化(PBC)是一種病因未明的肝內膽管進行性非化膿性破壞的疾病,以慢性肝內膽汁淤積爲主要臨牀特徵,其最重要的特徵是90%以上的患者血清抗線粒體抗體(AMA)陽性。西方國家患PBC病率爲10~20/10萬人,男女之比爲1∶10,多在50歲左右發病,佔國外成人肝移植指徵的第2位[1]。PBC的確切病因和發病機制尚不清楚,可能和自身免疫有關。對2003年1月~2009年7月診治的30例PBC患者的臨牀特徵進行回顧性分析,報告如下。

  1資料和方法

  1.1對象2003年1月~2009年7月住院的PBC患者30例,符合2000年美國肝病學會(AASLD) PBC診斷建議[2]:膽汁淤積的生化指標升高,如鹼性磷酸酶(ALP)等,B超或膽管造影檢查顯示膽管正常;血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA M2 亞型陽性,或血清AMA/AMA M2 陰性,行肝穿刺病理符合PBC 。

  1.2研究指標患者的性別、年齡、臨牀症狀、體徵、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血清鹼性磷酸酶(ALP)、γ 谷氨酰轉肽酶(γ GT)、球蛋白等肝功能指標及免疫學指標:AMA、IgM、IgA、IgG、抗核抗體(ANA)等,肝臟穿刺活檢行組織病理學檢查。AMA採用間接免疫熒光法,標本稀釋1∶100 後檢測,其餘指標採用常規方法檢測。

  1.3統計學處理計量資料以(x±s)表示,計數資料以例數或百分率進行描述。

  2結果

  2.1一般資料和臨牀表現30例患者中女性24例,佔80%,最常見的臨牀症狀爲黃疸(27/30,90%) ,其次爲乏力( 24/30,80%),多數患者尿色明顯加深。15例患者(15/30,50%)出現腹水,12例患者(12/30,40% )B超提示門脈高壓,3例患者(10%)食道靜脈曲張,3例患者(10%)胃底靜脈曲張。

  2.2肝功能、血液學和免疫學檢查30例PBC患者均有血清ALP和γ-GT水平升高,分別爲(539 88±128 59)U/L、(362 45±82 42)U/L;而血清ALT和AST水平多爲輕至中度升高,一般不超過正常值上限的3倍,分別爲(96 72±9 56)μmol/ L和(119 69±14 95)μmol/L。大多數患者確診時存在明顯黃疸,血清TBIL、DBIL分別達(131 41±40 31)μmol/L和(99 74±31 40)μmol/L;患者的血紅蛋白、白細胞計數及血小板水平一般正常或輕度降低。27例患者檢測IgM、IgA、IgG,發現IgM水平增高,爲(2 011 22±384 41)g/L。27例患者檢查血清AMA,其中21例患者血清AMA陽性;27例患者ANA(100%)陽性。

  2 3PBC與病毒性肝炎30例患者中12例患者血清抗HBs陽性,無HBsAg 陽性者。患者既往均無明確肝炎病史,無丙型或丁型肝炎病毒感染。

  2 4病理學9例患者做肝穿刺,3例患者以匯管區小膽管炎症爲主;3例可見膽管明顯減少,甚至消失;3例患者見肝細胞及小膽管淤膽,9例患者有肝細胞點狀壞死。

  2 5影像學檢查B超及CT等影像學檢查顯示30例肝硬化,15例脾臟增大,15例合併腹水,無肝內外膽管擴張表現。

  2 6預後30例患者目前均未死亡。

  3討論

  近年來有關PBC的報道和研究越來越多,隨着對該病的瞭解增加,自身抗體尤其是AMA檢查的推廣,PBC確診率亦不斷上升,本組病例最常見的臨牀表現爲黃疸和乏力,與文獻報道相符[ 3]。PBC早期即可有血清ALP、γ GT水平的升高,平均升高幅度分別達3倍和10倍以上;而ALT和AST水平多數僅輕至中度升高,本組患者的肝功能改變情形與此相符。血清IgM水平升高可增加診斷PBC的可靠性,多數PBC患者的白細胞及血小板正常。研究顯示,TBIL、白蛋白、總膽固醇、組織學分期與PBC的預後顯著相關。PBC可與病毒性肝炎並存,常見有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等,但本組無合併病毒性肝炎的患者,患者肝穿刺標本的病理組織、病毒免疫組化標記結果均爲陰性,12例患者血清抗HBs陽性, 無HBsAg陽性,明顯低於普通人羣攜帶率,提示PBC的發生與肝炎病毒感染可能無關。PBC病理表現爲非化膿性膽管炎或肉芽腫性膽管炎,表現爲肝小葉內和間隔膽管的破壞所形成的新鮮膽管病變。按照Scheuer組織學分期法PBC可分爲4期,膽管炎期、細小膽管增生期、瘢痕期及肝硬化期。PBC以膽管損壞爲主的病變顯然與以肝實質細胞炎症壞死爲主的病毒性肝炎及自身免疫性肝炎不同,肝活檢對PBC的診斷有重要意義,特別是對於血清AMA陰性或AMA M2陰性者,早期特徵性的病理改變(1,2期)是確診本病的主要依據,PBC病變發展至3、4期,特徵性的膽管病變消失,此時單靠組織學檢查反而不易做出病因診斷,在這種情況下,主要靠病史、生化特點及血清AMA(特別是M2)陽性來作出符合PBC的診斷。

  PBC以中年女性發病佔絕大多數,起病隱匿,早期症狀輕微,容易誤診。瘙癢常爲初發症狀,數月後纔出現黃疸等症狀。因長期肝內膽汁淤積致膽汁酸分泌和排泄減少,影響脂肪吸收和消化,可有脂肪瀉和脂溶性維生素缺乏,並出現相關症狀,如皮膚粗糙、夜盲症、骨軟化、骨質疏鬆和出血傾向。PBC常見的體徵有黃斑瘤,肝臟呈中至重度增大,質硬,表現平滑,壓痛可不明顯。原發性膽汁性肝硬化的門脈高壓和肝功能衰竭發展過程較緩慢,其食管或胃底靜脈曲張的發生率也低於其他原因導致的肝硬化。

  PBC的血清免疫學檢查表現爲免疫球蛋白IgM增高, IgA及IgG正常或升高,可查到抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)等。在PBC的抗體檢測中,AMA的陽性率最高,尤其是抗M2抗體陽性的診斷意義最大,併成爲PBC血清學特徵[4]。血清免疫學AMA指標診斷PBC的敏感性爲98% ,特異性爲96%。AMA檢測通常採用間接免疫熒光法或ELISA測定[5],根據AASLD的診斷標準,如果患者AMA 呈高滴度陽性(≥1∶40),並存在典型的PBC症狀及生化異常,無需做肝穿刺活檢,即可診斷PBC,AMA M2亞型檢測陽性意義更大。90 %~95 %的PBC患者AMA呈陽性,少數患者AMA可陰性,但陰性患者其病理組織學、生化及臨牀表現均典型,故曾有人認爲可能存在AMA( + )與AMA( - )兩個亞類,但研究顯示兩者在臨牀、生化各方面都很相似[ 5]。本組AMA陰性患者,因有典型的肝內膽汁淤積的臨牀表現, B超、CT、MRCP檢查排除肝外梗阻(包括原發性硬化性膽管炎) ,結合肝組織病理結果亦作出PBC診斷。對AMA陰性者最好行肝穿刺病理檢查,PBC早期AMAs常爲低滴度,隨着病情進展AMAs滴度可逐漸升高,但AMAs滴度高低與病情嚴重程度並不平行[6]。

  PBC是一種自身免疫肝病,由於細胞毒T細胞浸潤膽小管上皮,並造成膽管上皮損害,導致膽管破壞和閉塞,引起肝纖維化,同時激活的T細胞可釋放細胞因子而對肝細胞造成損害[7]。有資料顯示AMA M2抗原的特定表位是免疫攻擊靶位,由此導致小葉間膽管細胞的破壞,膽管間浸潤細胞主要爲激活的CD4和CD8T細胞[8]。PBC以肝內膽管上皮細胞進行性的炎症破壞爲特徵,常和乾燥綜合徵、類風溼關節炎、甲狀腺炎以及泌尿系感染等疾病相伴出現。據報道約70%的PBC患者可併發包括乾燥綜合徵在內的自身免疫性疾病[9],也可併發風溼病、皮肌炎、混合性結締組織病提示PBC和自身免疫性疾病有着共同的免疫發病基礎。

  對於PBC的治療,主要是支持、對症、免疫治療和肝移植。研究顯示,在病變早期應用熊去氧膽酸(UDCA),可有效改善生化指標,對肝組織學亦有所改善,可延緩病情的進展,患者病死率和(或)肝移植明顯減少,表明UDCA治療PBC的首選[10],AMAs的陽性與否不影響UDCA和肝移植的療效[11]。UDCA可減少內源性膽汁酸的肝臟毒性,保護肝細胞膜,增加內源性膽汁酸的分泌,降低膽紅素並抑制免疫球蛋白及IL 2和IL 4的產生,具有免疫調節作用,從而改善患者的臨牀症狀,還能明顯地降低血清ALP、ALT、AST和GGT水平。UDCA給藥10~15 mg/(kg・d), 1~3 個月後見明顯療效,可長期使用[12],但UDCA對晚期患者作用甚微。其他藥物如糖皮質激素、硫唑嘌呤等免疫抑制劑療效有限,且可能有嚴重不良反應,一般不提倡應用,但在某些病例單藥治療無效時聯合應用可取得一定效果[13]。原位肝移植對本病療效較好,其術後1年和5年存活率分別爲96%和88%。肝移植的關鍵在於移植時機,早期移植能提高存活率,而有重度黃疸、低蛋白血癥、凝血功能障礙以及有體液瀦留者則效果差。肝移植成功後,患者需終生服用大劑量環孢素A等抑制排斥反應,這些藥物的毒副作用是肝移植患者面臨的另一個大問題。

  隨着PBC的診斷率不斷上升,針對PBC的更爲有效、更特異、更全面的治療方案有待於進一步的研究和探討。

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