泰素每週注射治療惡性腫瘤臨牀近期療效觀察

時間: 2012-05-03

陳麗 李豔如   泰素(Taxol,紫杉醇)是從太平洋紫杉醇屬短葉紫莖中提取的新型抗癌藥。對卵巢癌、乳腺癌、頭頸部腫癌、骨癌 等多種腫瘤細胞具有抑制作用[1]。泰素的每週化療也成爲一種具有很好耐受性和臨牀療效的方案[2]我科自1999年元月開始,用泰素每週注射治療20例與三週間隔治療21例對照,聯合化療晚期惡性腫瘤41例隨機分爲治療組和對照組,比較兩 組的療效和毒性。
  1. 資料與方法
  1.1一般資料
  本組男19例,女22例。年齡41~69歲,中位年齡52.4歲。所有病例有明確的病理組織學診斷及可測量或可評價的轉移性病竈。體力狀況評分(karnofsky)計分法):20分1例,餘均大於70分。
  1. 2病理選擇
  全部病例均爲我院收治的手術後復發,轉移性晚期腫瘤患者。其中乳腺癌10例、肺癌12例、卵巢癌7例、膽 管癌2例、胃癌2例、大腸癌4例、鼻咽癌4例。臨牀分期,III期21例,IV期20例。初次化療19例,復治22例。均爲一月內未做過其他抗腫瘤治療,且血常規,肝、腎功能及心電圖正常的晚期腫瘤患者。 1. 3治療方法
  1.3.1 標準預防治療
  接受治療的41例患者均做預防過敏反應治療:地塞米松10mg靜注,化療前30分鐘,(其中一例胃癌因並消化點出血未用,一位付主任醫師牀邊觀察1小時未出現過敏反應),甲氫咪呱0.4+鹽水40mg靜注,化療前30分鐘,非那根25mg 肌注,化療前30分鐘,用藥前、後每15min測血壓、脈搏共3小時。
  1.3.2 化療方案
  卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌均用TP方案:治療組:Taxol 60-80mg/m2 ivgtt d1(3小時滴完),每週1次,連用3次,休1周重複,DDP40mg ivgtt d1-3 每4週期1次。對照組:Taxac135mg/m2 d1 ivgtt 3小時滴完,每3週期1次,DDP40mgivgtt d1-3 每3周重複一次. 1.3.3 療效及毒性反應評價標準,療效按WHO標準分爲完全緩解(CR),部分緩解(PR)、穩定(NC)和進展(PD),CR+PR爲有效(RR),毒付反應亦按WHO1981年標準評價。 1.3.4統計學處理
  採用x2檢驗
  2.結果
  2.1療效
  泰素每週治療組(以下稱治療組)16例 ,泰素三週間隔治療組(以下稱對照組)17例 。

表1 治療組與對照組療效比較

CR PR NC PC RR(%)
治療組 20 3 9 4 4 60.00
對照組 21 2 10 5 4 57.14
合計 41 5 19 9 8 58.53

  兩組比較x2=0.034,P>0.05,治療組和對照組療效無顯著的統計學差異

  2.2毒付反應

治療組 n=20 對照組 n=21
毒副反應 I (%) II (%) III (%) IV (%) I (%) II (%) III (%) IV (%)
HB 21(20.0) 2(10.0) 0(0) 0(0) 5(23.8) 5(23.8) 1(4.7) 0(0)
UBC 4(20.0) 1(5.0) 2(10.0) 0(0) 6(28.5) 5(23.8) 5(23.8) 3(14.3)
PT 1(5.0) 0(0) 0(0) 0(0) 4(19.0) 2(9.4) 1(4.7) 0(0)
周圍神經毒性 6(30.0) 2(10.0) 1(5.0) 0(0) 6(28.6) 3(14.3) 1(4.7) 0(0)
關節病/肌痛 3(15.4) 3(15.0) 0(0) 0(0) 7(33.3) 5(23.8) 3(14.3) 1(4.76)
脫髮 9(45.0) 0(0) 0(0) 0(0) 6(28.6) 9(42.8) 6(28.6) 0(0)

  兩組主要付作用是骨抑制,其次周圍神經毒性,脫髮,關節痛/肌痛,但治療組毒付反應均較對照組輕,且以I/II級爲主,II/IV級毒性極少見,而對照組毒付反應亦以I/II組爲主,但II/IV毒付反應均較治療組增多,WBC比較, x2=4.38,P<0.05,脫髮比較,x2=15.8,P<0.01,關節痛/肌痛比較,x2=4.22, P<0.05,兩組均有顯著性統計學差異。另對照組1例發生心律失常,另1例發生心衰者是因爲曾行縱隔放療,兩組均無肝腎功能損害。(見表2)

  3 討論:
  泰素的每週化療和常規的三週間隔的化療相比,其益處是增加了與腫瘤細胞的接觸時間和頻率[2],同時也能更好在利用泰素的藥理學特性,比如增加了泰素與處在G2/M期細胞的機會,有可能增加殺傷率。另外,每週泰素注射也增加泰素的抗血管形成和誘導細胞凋亡的作用,從而可以增加對腫瘤細胞毒性,對大多數病人來說,泰素每週注射也有很好的耐受性。筆者經臨牀應用觀察,對泰素每週化療和三週間隔化療的療效及副反應等進行了分析,兩組有效療率無顯著統計學差異,總有效率58.53%,生活質量均有提高,毒付作用方面III/IV毒性兩組比較,粒細胞下降發生率、脫髮、關節痛/肌痛,均有顯著統計學差異。儘管兩組病例較少,觀察時間短,筆者認爲泰素的近期療效,治療後的生活質量均有明顯提高。可見,泰素對晚期腫瘤的復發和轉移均有較好的療效,且有良好的耐受性,脫髮、粒細胞下降發生率很低,表明該方案不僅是療效好,而且難受性比其他方案更佳[3]。

1 戴旭東主篇.中國癌症研究進展[M].第一版北京:軍事醫學科學出版社,2000:591.
2 Seidman AD,Hudis CA,Albanel J,et.Dose—dense therapy with weekly 1—hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer .J Clin Oncol.1998;16:3353—3361.
3 Perez EA. Personal communication.April 1999,August 1999.

【藥理毒理】紫杉醇爲抗微管類的抗腫瘤藥,它可通過促進紡綞體向管蛋白亞單位的聚合而促進微管的裝配,即使在正常微管裝配所需要的介質(如三磷酸鳥苷,GSP)缺失的情況下也可產生這種作用,從而形成穩定的,無功能的微管,儘管該藥明確的作用機制尚不清楚。紫杉醇干擾了微管系統中的動態平衡,使細胞停止在細胞週期的G2晚期和有絲分裂期,從而抑制了細胞的複製並使神經組織的功能受到損傷。 【藥代動力學】靜脈應用紫杉醇後,血漿濃度呈兩相衰減,第一快速衰減相表示紫杉醇向周邊室的分佈和清除,隨後的時相爲紫杉醇從周邊室中相對緩慢地清除。
    患者接受紫杉醇135mg/m2,輸注3小時和175mg/m2,輸注24小時,得到以下藥代動力學參數範圍。
      增均終末半衰期3.0-52.7小時,
      總清除率:11.6-24.01/h/m2
      平均總態分佈容積:198-6881/m2 以下藥代動力學參數的平均值來源於靜脈輸注紫醇175mg/m2,持續3小時的用法。
平均終末半衰期:9.9小時
平均總清除率:12.4L/h/m2
紫杉醇的血清蛋白結合爲89%
肝臟是紫杉醇的主要代謝部位,有報道表明尿中原形藥物的累積回收率爲給藥劑量的1.8-12.6% 【適應症 】紫杉醇注射液適用於
      1、與鉑製劑聯合應用治療卵巢癌
      2、常規治療失敗後的轉移性乳腺癌的治療
      3、非小細胞肺癌(NSCLC)
      4、與阿黴素、環磷酰胺聯合治療結節陽性乳腺癌 【用法用量】紫杉醇只能靜脈輸注給藥,不能通過顱內或腹腔內給藥,紫杉醇注射液稀釋後方可靜脈輸注。靜脈輸注紫杉醇前須確定插管位置,否則由於不正確的輸注將導致藥液外滲,組織壞死和/或血栓性靜脈炎。
所有患者在接受紫杉醇治療之前均須預防性用藥,經防止嚴重的過敏反應發生,每一治療週期前須預防性用藥如下: 地塞米松20mg紫杉醇開始輸注前12小時和6小時口服
異丙嗪25-50mg紫杉醇開如輸注前30分鐘,靜脈輸注 西米替丁300mg或雷尼替丁50mg  紫杉醇開始輸注前30分鐘,靜脈輸注持續15分鐘以上。 對於初治的卵患者,紫杉醇的推薦劑量爲135mg/m2,靜脈輸注持繼三小時以上,然後給予順鉑75mg/m2。第3周重複一次。
對於轉移性卵巢癌或轉移性乳腺癌患者,單藥治療的紫杉醇推薦劑量爲175mg/m2,靜脈 輸注三小時,在患者可耐受情況下第3周重複一次,患者可耐受高達9週期的紫杉醇治療,但理想的治療週期尚不清楚。
對於初始的或繼發的非小細胞肺癌,紫杉醇的推薦劑量爲175mg/m2靜脈輸注持繼三小時以上,第3周重複一次。
對節陽性乳腺癌,紫杉醇的推薦劑量爲175mg/m2靜脈輸注3小時以上,聯合應用阿黴素,環磷酰胺,每三週重複,4個療程。
當患者中性粒細胞計數至少爲1.55*109個/L(1500個/mm3)周是血小板計數至少爲100*109個/L(100000個/m3)時,方推薦重複應用紫杉醇,如果在紫杉醇治療中出現嚴重的中性粒細胞減少(中性粒細胞計數低於0.5*109介/L,持續7天以上)或嚴重的周圍神經病變,則下一週期紫杉醇的劑量應減少20%。 藥液配製:紫杉醇注射液靜脈輸注前必須用5%葡萄糖注射液或0.9%,生理鹽水稀釋,稀釋液終濃度應爲0.3-1.2mg/ml。紫杉醇注射液終稀釋後,緩慢旋轉瓶子使紫杉醇分散,不要搖動,配製輸液時,紫杉醇溶液不應接觸聚氯乙烯塑料(PVC)裝置,導管或器械在玻璃瓶中製備和儲藏稀釋的紫杉醇溶液,儘管上述方法制備的紫杉醇輸注液在室溫下(20度)可穩定48小時,但由於輸注液不含抗菌劑,建議溶液配製好後立即使用,輸注應於配製後24小時內完成,任何剩餘廢液應按照細胞毒藥物處置規則處理,以上注意事項均爲避免增塑劑,      DEHP物質從PVC輸液袋或裝置中濾出,紫杉醇溶液應通過聚乙烯輸注裝置,應用IMED給藥。 過濾:建議所有紫杉醇輸注應首先通過直徑不超過0.22微米的微米濾膜過濾,已發現IMED0.2微米聚碸過濾裝置和IVEX0.2微米纖維素過濾裝置適用於安素泰濃縮注射液。 【不良反應】

    過敏反應:儘管預先給予皮質激素,抗組胺藥物和H2受體拮抗劑,仍有報道在接受紫杉醇治療的患者中有2%出現嚴重的過敏反應。
    通常用於開始輸注的每一個小時中出現嚴重的症狀,最常見的有呼吸困難,低血壓和胸痛,在一些患者中,暫時停止輸注就足以緩解症狀,而另一些患者則需要應用支氣管擴張劑,腎上腺素、抗組胺藥和皮質激素單用或聯合治療,總之,紫杉醇治療週期中過敏反應的發生率爲21%。首次過敏反應最常見於開始治療的2週期中,過敏反應的輕微表現包括潮紅(32%的患者)皮疹,和呼吸困難。     血液學:骨髓抑制是紫杉醇的主要劑量限制性毒性,最常見的血液學不良反應爲劑量相親的中性粒細胞減少,這種反應在持續靜脈輸注24小時的患者中比靜脈輸注3小時更爲嚴重,總之,有68%的患者出現嚴重的中性粒細胞減少,紫杉醇治療的第一週期中58%的患者出現嚴重的中性粒細胞減少,紫杉醇治療後,中性粒細胞計數的最低點平均出現在第11天,即往接受過放療或順鉑治療的患者更容易出現骨髓抑制,程度也更嚴重,有報道表明,紫杉醇治療後出現血小板減少的頻率比中性粒細胞減少的頻率要低,而且程度出較輕,有5%的患者有接受紫杉醇治療後,第8天或第9天出現血小板計數的最低點。有報道接受紫杉醇治療的患者發生出血現象,但並未顯示出血與血小板減少有相關性,3%的患者的可能需要輸注血小板,。
  接受紫杉醇治療的患者中90%出現貧血。貧血發生率及嚴重程度與紫杉醇治療的劑量直接相關。     感染:5%的治療週期中出現發熱性中性粒細胞減少,30%的治療期中出現感染,最常見的感染包括上呼吸道,尿道和血液。2期臨牀研究中,有5例患者由於敗血症而導致死亡。
    神經系統:劑量依賴性的周圍神經病變通常表現爲輕度麻木,應用推薦劑量紫杉醇治療的患者中,有60%的患者出現1度毒性,10%的患者出現2度毒性,2%出現3度毒性,更高劑量紫杉醇治療的神經毒性發生率爲87%,應用高劑量紫杉醇治療時,嚴重神經毒性症狀(3度)的發生率從4%上升到10%。嚴重的神經病變僅偶爾發生,主要見於接受大劑量紫杉醇治療時,當患者再次接受紫杉醇治療時,通常症狀會加重,有2%的患者由於周圍神經毒性需要停用紫杉醇治療的患者中,當患者再次接受紫杉醇治療時,通常症狀會加重,有2%的患者由於周圍神經毒性需要停用紫杉醇治療,通常停用紫杉醇幾個月以後,感覺方面的症狀纔會改善或消失,對於既往由於紫杉醇治療出現的過神經病變的患者,再次應用紫杉醇治療的作用尚不清楚,。     心血管系統:分別有25%和12%的患者在輸注紫杉醇過程中出現代血壓和心動過緩,通常出現在用藥過程中,但是,這兩種反應通常不會出現在同一治療週期中,大多數心血管系統不良事件都是無症狀性的,不需要任何治療,但是,嚴重的低血壓反應與嚴重的過敏反應相關,並需要治療,6例可能與紫杉醇治療相關的嚴重的心血管系統不良事件包括心率失常,和房室傳導阻滯。據報道,接報道,接受紫杉醇治療的患者中,30%出現心電圖的改變,其中常見的是非特異性的復極化異常,竇性心動過速和早搏。只有2例患者需要治療,紫杉醇治療與心電圖改變之間的關係目前尚不清楚。
   肝臟:基礎肝功能正常接受紫杉醇治療的患者中,最常見的是肝酶升高,鹼性磷酸酶升高,穀草轉氨酶升高和谷丙轉氨酶升高,所有以上酶學的增高,除ALT以外,均是劑量依賴性的,肝壞死和肝性腦病引起死亡的報道罕見。
    關節痛/肌肉痛:55%的患者出現關節或肌肉的疼痛,通常表現爲手臂或腿部大關節的輕微疼痛,症狀持續時間一般較短,治療後2-3天出現,幾天之內消失,這些反應有明顯的劑量依賴性,並且如果與粒細胞集落刺激因子合用時,這些反應的發生率更高
    胃腸道:通常患者會出現輕度到中度的不良反應,如噁心/嘔吐(53%)、腹瀉(26%)和粘膜炎,有接受紫杉醇治療的患者出現腸穿孔的報道,因此受紫杉醇治療的患者出現腹痛時應排除腸穿孔的可能。     其  他:幾乎所有接受紫杉醇治療的患者均會出現脫髮,可觀察到一過性的,輕微的指甲和皮膚變化,放療後皮膚回憶反應罕見報道。      紫杉醇注射液不能用於對聚氧乙基-35-蓖麻油或用聚氧乙基-35-蓖麻油配製的藥物(如環隱黴素濃縮注射液和尼泊甙濃縮注射液)有過敏史的患者。     預防用藥:爲減少由於組胺釋放引起的過敏反應的可能性,每次紫杉醇治療開始前應給予預防用藥,包括皮質激素(如地塞米松)抗組胺藥(如苯海拉明或異丙嗪)以及H2受體拮抗劑(如西米替丁或雷尼替丁),過敏反應特徵性的症狀爲呼吸困和低血壓,這兩者均需治療,還有血管神經性水腫和全身性的蕁麻疹,在臨訂研究中,接受紫杉醇治療的患者中有2%出現了嚴重的過敏反應,1例末接受預防用藥的患者因其中一種致命的過敏反應而死亡,安素泰注射液禁用於對紫杉醇過敏的患者。
中性粒細胞減少:由於紫杉醇的劑量限制性爲骨髓抑制(原發性中性粒細胞減少)因此紫杉醇治療前,中性粒細胞計數低於1.5*109個/L(1500個/mm3)的患者用藥應十分謹慎,紫杉醇治療期間應經常監測血細胞計數,只有當患者中性粒細胞計數高於1.5*100個/L(1500個/mm3,同時血小板計數高於100*109個/L(100,000個/mm3)時,方推薦重複應用紫杉醇,如果在紫杉醇治療中出現嚴重的中性粒細胞減少(中性粒細胞計數低於0.5*109個/L,持續7天或更長)則下一週期紫杉醇的劑量應減少,20%既往接受過放療的患者可出更嚴重的骨髓抑制,紫杉醇劑量在135mg/m2的患者資料罕有報道。
    傳導異常:有報道在接受紫杉醇治療的病人中很少有嚴重的傳導異常發生,僅1例接受紫杉醇治療的病人需安置臨時心腦起博器     胃腸道:接受紫杉醇治療的患者主訴腹痛並伴有其它症狀和體徵時,應排除腸穿孔的可能性。
    致癌性、致突變性、對生殖能力的損害:尚未有研究考察紫杉醇的致癌性,但是與紫杉醇類似的藥物具有致癌性,體外研究(人淋巴細胞染色體異常)和體內研究(小鼠微核試驗)表明紫杉醇具有突變性,當應用Ames實驗或CHO/HGPRT基因突變方法測定時,紫杉醇不能誘發突變,靜脈應用紫杉醇1mg/kg(6mg/m2)後,大鼠表現出生殖能力下降,並見到對胎鼠的毒性作用。在器官發生期給予孕兔靜脈應用紫杉醇3mg/kg(33mg/m2)後,對母兔和胎兔均見到毒性。     低血壓和心動過緩:患者在接受紫杉醇治療期間可出現低血壓和心動過緩。通常不需治療,應經常監測患者的生命體徵,尤其在紫杉醇輸注的第一個小時中,只有出現嚴重的傳導異常的患者纔要持續的心臟監測。
    周圍神經病變:紫杉醇治療的患者通常會出現周圍神經病變,其嚴重程度是與劑量相關的,治療期間出現周圍神經的患者,建議紫杉醇的劑量減少20%
  在非小細胞肺癌的病人當中,紫杉醇與順鉑聯合化療所產生的周圍神經病變大於紫杉醇的單藥治療。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】用於孕婦,屬D類藥物,研究表明,在器官發生期給予孕兔靜脈應用紫杉醇3mg/kg(33mg/m2)後。對母兔和胎兔均見到毒性,大鼠接受劑量爲1mg/kg(6mg/m2)紫杉醇後,對胎鼠有毒性作用,研究表明,沒有發現顯著的外觀,軟組織或骨骼的改變。 順  鉑:先應用順鉑後應用紫杉醇比先用紫杉醇後用順鉑的給藥方法引起的骨髓抑制更嚴重。先用順鉑後用紫杉醇的患者,紫杉醇的清除率降低33%。   經肝臟代謝的藥物,經肝臟代謝的藥物(如紅黴素)與紫杉醇合用時應密切注意。因爲這些藥物可抑制紫杉醇的代謝。 【藥物過量】目前對紫杉醇過量尚無特異性的治療方法,藥物過量可能的後果爲黏膜炎,嚴重的骨髓抑制和周圍神經病變,應給予支持治療。

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