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Clinical observation of the curative effect of octreotide combined with FOLFOX regiment on advanced colorectal cancer
XU Dongyun, ZHANG Nanzheng, XU Yongmao
(Department of Gastroenterological Oncology, The 97th Hospital of PLA, Xuzhou, Jiangsu 221004, China) Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of octreotide (OCT) combined with FOLFOX regimen in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods 58 cases of advanced colorectal cancer were randomized into treatment group (n=30), treated with OCT combined with FOLFOX regimen and the control group (n=28), treated with FOLFOX regimen. After at least 2 courses, the recent efficacy, KPS scores, serum CEA and adverse reactions were analyzed. Results The recent efficacy rate was significantly higher in the treatment group (50.00%) than in the control group (39.30%) (P<0.05). The KPS score improvement of the treatment group (60.00%) was obviously superior to that of the control group (42.86%) (P<0.05). The serum CEA-positive reduction rate of the treatment group (46.96%) was significantly larger than that of the control group (30.63%) (P<0.05). There were no serious adverse reactions in either group. Conclusion OCT combined with FOLFOX regimen is effective and well-tolerated in patients with advanced colorectal cancer. Key words: colorectal cancer; chemotherapy; octreotide
大腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，隨着經濟發展和生活方式的改變，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢。據文獻報道，有20%～30%大腸癌臨牀確診病例已屬Ⅳ期，單純手術無法根治，並有40%～50%的患者在第1次手術後仍將復發或轉移［1］，故內科治療地位日益重要。我們採用奧曲肽（octreotide，OCT）聯合FOLFOX方案與單純FOLFOX方案治療晚期大腸癌58例，並進行對照研究，探討OCT聯合FOLFOX方案化療治療晚期大腸癌的近期療效及不良反應，現報告如下。
1 資料和方法
1.1 一般資料
2003年1月—2009年1月本科收治晚期大腸癌患者58例，均經病理學證實爲腺癌，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，體力狀況（KPS）評分>60分，預計生存期>3個月，1個月內未接受放化療或其他抗腫瘤治療。58例患者採用隨機分層方法分組：治療組30例，其中男21例，女9例，年齡36～69歲（中位年齡48歲），Ⅲ期14例，Ⅳ期16例。對照組28例，其中男16例，女12例，年齡34～68歲（中位年齡45歲），Ⅲ期13例，Ⅳ期15例。病理學類型：治療組高、中、低（包括黏液腺癌及印戒細胞癌）分化腺癌分別爲5、16、9例，對照組依次爲6、14、8例。
1.2 治療方法
對照組：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2 h d1，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注2 h d1～5，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈輸注6～8 h d1～5，每4周爲1週期。治療組：化療方案同對照組，並於化療第1天開始同步應用OCT（善得定，諾華製藥） 0.1 mg皮下注射2次/d，每週用5天停2天，連用4周爲1週期。均至少完成2週期評價療效。治療期間常規止吐、改善食慾，依據WBC情況必要時運用重組人粒細胞刺激因子升高WBC，避免接觸冷水及飲用生冷食品。所有病例每週期治療前後均觀察血常規、肝腎功能、心電圖、血清癌胚抗原（CEA）和影像學檢查測定病竈大小。
1.3 觀察指標
觀察近期療效、KPS評分、血清CEA變化及不良反應。其中近期療效參照實體瘤療效評價標準（RECIST標準），分爲完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩定（SD）、病變進展(PD)，近期有效率（RR）爲：（CR+PR）/總例數×100%。KPS評分治療後增加20分爲顯著，增加10分爲改善，增減小於10分爲穩定，減少10分或以下爲減退，KPS評分改善率爲：（顯著+改善）/總例數×100%。按1998年WHO抗癌藥物不良反應標準評估，分爲0～Ⅳ度，以Ⅲ～Ⅳ度爲嚴重反應。
1.4 統計學處理
採用SPSS 13.0軟件進行處理，計數資料之間的比較用非參數的兩樣本Poisson 率檢驗，計量資料進行t檢驗，P<0.05認爲差異有統計學意義。
2 結果
2.1 近期療效
治療組CR 1例，PR 14例，SD 10例，PD 5例，RR爲50.00%；對照組PR 11例，SD 9例，PD 8例，RR爲39.30%，治療組RR顯著高於對照組（P=0.004＜0.05)。
2.2 KPS評分改善率比較
治療組KPS評分顯著變化3例，改善15例，穩定9例，減退3例，KPS評分改善率爲60.00%。對照組KPS評分顯著變化1例，改善11例，穩定9例，減退7例，KPS評分改善率爲42.86%，治療組KPS評分改善率明顯優於對照組（ P=0.000＜0.05）。
2.3 治療前後血清CEA變化 對血清CEA陽性病例進行監測比較（表1），治療組血清CEA陽性降低率爲46.9%，對照組爲30.63%。表1 2組患者治療前後血清CEA變化比較（略）
2.4 不良反應
胃腸道反應治療組明顯低於對照組（P＜0.05）。其他指標均無差異（表2）。表2
2組不良反應的比較(略)
3
討論
目前FOLFOX方案已成爲晚期大腸癌化療一線方案之一，本組單純運用該方案化療有效率39.30%，與文獻報道［2］相似。近年來發現，OCT對體內外多種消化系實體腫瘤有明顯的抑制作用［3］，愈來愈引起人們的重視，故本研究採用OCT聯合FOLFOX方案化療治療晚期大腸癌觀察能否增效。
生長抑素（somatostatin，SS）是由D細胞分泌的一種環狀多肽類激素，1973年Brazeau等［4］從羊下丘腦中首次分離並提純成功，SS廣泛分佈於中樞及外周神經系統和胰腺、腸道、腎上腺、腎和免疫細胞等組織，對機體幾乎所有的生理性內外分泌均起抑制作用。天然的SS有兩種形態，爲SS-14肽(SS-14)和SS-28肽(SS-28)，其半衰期很短，只有2～4
min，停藥後易出現激素反跳高分泌現象，不便於臨牀治療和研究。OCT是Bauer等［5］於1982年合成的一種SS八肽類似物，其相對於天然的SS而言，具有高效、半衰期長（1.5～2
h）、代謝穩定、選擇性強、分子小等優點，且不發生生長抑素類似物（SSTA）的反跳性高分泌。目前OCT不僅廣泛應用於胰腺炎、消化道出血、手術瘻道及垂體腫瘤、胃腸胰內分泌腫瘤等的治療，而且對許多實體性腫瘤如大腸癌、胰腺癌、肝癌等的生長有良好的抑制作用。
多種研究顯示，多種人類腫瘤上表達有生長抑素受體（somatostatin
receptor，SSTR）［6］，SSTR是一種跨膜糖蛋白，有5種亞型，即SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5，而OCT與不同亞型具有不同的親和力，與SSTR2、SSTR5親和力較好，與SSTR3親和力一般，與SSTR1及SSTR4則不結合。Smith等［7］證實在人結腸癌細胞株細胞膜上均有特異的SSTR表達，以SSTR2及SSTR5呈高表達，這樣就爲應用生長抑素治療大腸癌提供了實驗依據。OCT可與腫瘤細胞表面特異生長抑素受體結合，產生直接的抗增殖效應。同時OCT能通過非腫瘤細胞表面的SSTR介導抑制促腫瘤生長因子或激素的合成與分泌，進而減少細胞DNA合成，間接發揮抗腫瘤作用。另外Waston等［8］研究表明，腫瘤周圍血管牀也表達SSTR2,且與腫瘤的生長和轉移有密切關係。已報道在人原發性結直腸癌的腫瘤周圍血管生長抑素受體過分表達（優先表達SSTR2型）［9］，這些提示OCT可能與腫瘤周圍血管的SSTR結合，從而抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞及移植瘤的生長。
Massari等［3］認爲SS不僅自身能促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖，而且在適當的劑量和5-氟脲嘧啶（5-FU）聯合應用於突變型P53表達陽性的大腸癌細胞株時，能明顯提高5-FU的效應，視爲是5-FU的增效劑。陳祥建等［10］研究發現，OCT能夠抑制大腸癌LOVO細胞從G1期到S期的轉化，使進入S期的細胞減少，抑制細胞增殖，與5-FU的作用機制具有一定的相似之處，故兩者聯合應用後抑癌作用表現爲一定的相互輔助效應。而孫培龍等［11］在SS聯合應用5-FU對裸鼠結腸移植瘤的影響中也發現聯合應用SS和5-FU可抑制實體瘤血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡，比單獨應用傳統化療藥物能顯著抑制結腸癌的生長與轉移。李文歡等［12］發現OCT可增強肝癌細胞對細胞毒性藥物的敏感性，其可能機制之一是OCT與肝癌細胞表面的SSTR相結合，降低肝癌細胞表面的MDR1、MPR2的表達，從而使細胞內細胞毒藥物濃度增加，增強其化療敏感性。在針對胰腺癌、結直腸癌、黑色素瘤等的實驗中發現，SS能增強多種化療藥物的敏感性［13］。
本組還觀察到OCT能緩解晚期消化道腫瘤患者因腸道梗阻所致胃腸液體丟失，減少嘔吐，減輕腹痛和腹脹等症狀，促進胃腸功能恢復，改善患者的生活質量，較好地協助化療方案的完成。
本組研究提示，OCT能抑制大腸癌的生長，與FOLFOX方案聯合應用可提高晚期大腸癌療效，且改善患者生活質量，藥物不良反應可耐受，故OCT聯合FOLFOX方案化療可作爲晚期大腸癌綜合治療的選擇之一，但因本組例數較少，隨訪時間偏短，遠期療效有待於進一步研究積累。
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